INTRODUCCIÓN

 

La hipertensión arterial (HTA) representa una epidemia en países desarrollados y en vías desarrollo, con proyecciones para el 2025 que sugieren que el 50% de la población adulta de los países de occidente presentarán HTA según la definición actual.1

Otro aspecto de importancia epidemiológica es la prevalencia de HTA resistente, la cual se relaciona con mayor morbimortalidad cardiovascular respecto a la población con HTA controlada.2 Por convención, se considera que la HTA resistente es aquella en la que resulta imposible disminuir la presión arterial (PA) por debajo de las metas terapéuticas –140/90 mmHg en hipertensos adultos y 130/80 mmHg en hipertensos con diabetes (DBT) o insuficiencia renal (IRC)– con un tratamiento que incluye cambios en el estilo de vida y una combinación de al menos 3 diferentes fármacos antihipertensivos en dosis adecuadas, incluido un diurético.3

No obstante, revisiones recientes indican que, a partir de la evidencia clínica disponible, los objetivos de PA en diabéticos e insuficientes renales no difieren de la población hipertensa en general.4

También se ha propuesto otra definición de HTA resistente, la cual incluye pacientes que se encuentran en tratamiento con 4 drogas antihipertensivas con o sin control de su PA.5 La prevalencia de la HTA resistente se ha incrementado en los últimos años, como lo demuestran los resultados de la última Encuesta Nacional de Salud y Examen de la Nutrición realizada en los Estados Unidos de Norteamérica (NHANES) entre 2003 y 2008, que reportan una prevalencia de HTA resistente del 8,9% del total de adultos hipertensos.6

A pesar del desarrollo de nuevas moléculas y fármacos por vía oral para el tratamiento de la HTA, la tasa de control sigue siendo baja en la actualidad y representa un problema para la salud pública por su alta prevalencia, su asociación con otras comorbilidades y el mal pronóstico que esto implica.7

El enfoque actual del tratamiento puramente farmacológico de la HTA es, hasta el presente, insuficiente en una proporción importante de hipertensos, lo cual ha motivado la profundización del estudio de estos pacientes y el desarrollo de otros tratamientos no farmacológicos.

Existen evidencias de que la hiperactividad simpática juega un rol importante en el inicio y mantenimiento de la HTA. Por ejemplo, los fármacos que inhiben el flujo simpático a diferentes órganos tienen efectos hipotensores. Por otro lado, la hiperactividad simpática en hipertensos se asocia a mayor daño de órgano blanco, como hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.8,9

A comienzos de los años ‘30, en ausencia de agentes antihipertensivos activos por vía oral, los pacientes con HTA severa eran tratados mediante denervación quirúrgica del riñón, hasta que en la década del ‘60 este método cayó en desuso debido a su alta incidencia de eventos adversos graves, su alta tasa de mortalidad y el descubrimiento de nuevos fármacos antihipertensivos por vía oral.

Casi 50 años después, y motivados por el escaso control de la PA en los pacientes con HTA resistente, se desarrolló un sistema de catéter que, mediante la utilización de radiofrecuencia, permite un abordaje endovascular para la denervación simpática de la arteria renal. De esta forma y retomando antiguas teorías sobre estimulación simpática como determinante de la HTA, es factible ofrecer a estos pacientes una nueva opción terapéutica, menos invasiva que la cirugía y con la ventaja de poder realizarse bajo anestesia local.10

Hasta la fecha, esta técnica sólo ha sido evaluada en una pequeña cantidad de estudios, pero muy mencionada en múltiples revistas de gran jerarquía. Es por ello que se consideró esta monografía con el fin de recopilar la información existente y generar una discusión al respecto.

 

MATERIAL Y MÉTODOS

 

Para la elaboración y confección de la monografía se utilizaron las recomendaciones del Dr. Piñeiro publicadas en el boletín de la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC)11 y las vertidas por los profesionales a cargo de la coordinación del curso UBA-SAC año 2012-2013. Se recurrió a diferentes tipos de trabajos científicos, artículos originales y aquellos de verificación indirecta.

Para la búsqueda de bibliografía relacionada con el tema se acudió a capítulos de libros de texto de Cardiología Clínica y Farmacología, también se revisaron los datos publicados en guías, resúmenes, artículos y revistas de distintas sociedades de Cardiología, incluida la SAC. Se consideraron publicaciones de trabajos científicos en animales y humanos para revisar las áreas metodológicas, clínica y de seguridad del procedimiento empleado. Debido a la escasa publicación de trabajos sobre denervación simpática de la arteria renal, se incluyeron la mayoría de trabajos encontrados, así como revisiones y editoriales sobre el tema.

Esto se llevó a cabo en la biblioteca del hospital y de la SAC. Para obtener artículos originales se recurrió a sitios de Internet relacionados con la búsqueda de bibliografía médica, principalmente MEDLINE, utilizando el lenguaje “mesh” y palabras clave como: “renal sympathetic denervation”, “resistant hypertension”, “blood pressure control”, “therapeutic modulation”, “autonomic nervous system” y otras, obteniéndose luego de la delimitación del campo de la misma, los trabajos ordenados según la fecha de publicación desde el año 1945 hasta la actualidad.

Se realizó un análisis exhaustivo de los datos obtenidos, haciendo hincapié en aquellos que tenían relación directa con el tema expuesto.

La escasa referencia bibliográfica nacional funciona como una circunstancia limitante al momento de comparar los estudios internacionales con los nacionales.

 

OBJETIVO

 

1. Efectuar una revisión bibliográfica, crítica y reflexiva de las publicaciones existentes en relación a la eficacia, efectividad y seguridad de la denervación simpática de la arteria renal para el tratamiento de la HTA resistente.

 

HISTORIA DE LA DENERVACIÓN RENAL

 

En los últimos 30 años se han diseñado numerosas técnicas con el objetivo de aclarar la relación del sistema nervioso simpático (SNS) y la HTA.

Múltiples estudios en animales demostraron la relación existente entre la estimulación simpática y el desarrollo de HTA. Tres estudios experimentales en animales fueron de gran importancia. El primero de ellos, en ratas espontáneamente hipertensas, demostró que en el grupo en que se practicó denervación renal bilateral la PA era menor respecto del grupo en que no se realizó este procedimiento.12

En el segundo de ellos se comprobó que la nefrectomía bilateral y autorreimplantación de riñones a ratas resultaba en interrupción de la función simpática y descenso de la PA, adjudicando estos resultados a la denervación posterior a la extracción del riñón.13

Por último, un estudio realizado en perros normotensos demostró que la estimulación simpática renal causaba HTA mientras que el estímulo simpático se mantuviera.14

Por otro lado, en 1971 Julius et al.15 investigaron la relación del SNS y del parasimpático en hipertensos limítrofes y en normotensos, midiendo volumen minuto, frecuencia cardíaca y presión intraarterial en reposo y luego de la administración de propranolol y atropina. Todos los parámetros evaluados se encontraban elevados en los hipertensos en reposo observándose luego de la infusión de propranolol la reducción de estos en ambos grupos pero mayor en proporción en los hipertensos; esta diferencia desapareció luego de la administración de atropina, por lo cual los autores concluyeron que los pacientes con HTA limítrofe e hiperdinamia presentaban un aumento de la actividad simpática y una disminución de la actividad parasimpática.

Debido a la relación que presenta el SNS y la HTA, demostrada en los trabajos realizados en animales y seres humanos, se comenzó a investigar técnicas de denervación renal para el tratamiento de la HTA. Una de las primeras técnicas empleadas para lograr la denervación simpática renal consistía en la esplacnicectomía quirúrgica, que, no obstante, fue abandonada debido a sus efectos adversos como hipotensión ortostática, incontinencia urinaria, fecal y disfunción eréctil.16 Nuevas técnicas investigadas permitieron un abordaje renal de manera percutánea por vía femoral, cuyo resultado fue una manera más simple y focalizada de denervación simpática de la arteria renal que redujo así las complicaciones descritas con las técnicas previas.

 

FISIOPATOLOGÍA

 

El SNS regula el valor de la PA a corto y largo plazo. A corto plazo, a través de aumentos transitorios de catecolaminas durante el estrés físico y emocional. Adicionalmente, la estimulación simpática sostenida en las arterias renales es el estímulo más importante para la liberación de renina a través de la estimulación de los receptores renales adrenérgicos beta 1 ubicados en el aparato yuxtaglomerular.17

La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es uno de los mecanismos más importantes que contribuye a la disfunción de células endoteliales, el remodelado vascular y la HTA. La renina, una proteasa producida en el aparato yuxtaglomerular renal, escinde al angiotensinógeno en angiotensina 1 (AG-1), el cual a su vez se convierte en angiotensina 2 (AG-2) a través de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). La interacción de esta última con los receptores de angiotensina 1 (AT-1) acoplados a proteína G activan numerosos procesos celulares que contribuyen a la hipertensión y aceleran el daño de órgano blanco.

El aumento del tono simpático puede elevar la presión arterial por disminución de la sensibilidad barorrefleja y por incremento de la descarga sistólica, la frecuencia cardíaca, el tono de los compartimentos venosos periféricos y viscerales, las resistencias vasculares sistémicas y la retención de agua y sodio secundaria a la estimulación del aparato yuxtaglomerular, la reabsorción tubular y la constricción de la arteriola aferente renal.18

En hipertensos esenciales, la actividad simpática en reposo se encuentra moderadamente aumentada. Sin embargo, tanto los túbulos renales como el aparato yuxtaglomerular y las venas responden a valores muchos más bajos de actividad nerviosa simpática que las arteriolas. Esta diferencia de sensibilidad respecto de la descarga adrenérgica explicaría la hemodinamia observada en pacientes hipertensos e hipertensos borderline:

 

• Redistribución de volumen sanguíneo desde el territorio venoso periférico al territorio venoso cardiopulmonar.

• En forma secundaria, a través del mecanismo de Frank-Starling, este aumento de la precarga induciría un aumento del volumen minuto cardíaco que coexistiría con hiperreninemia y mayor reabsorción de agua y sodio.

 

Sistema Nervioso Simpático y Efectos Renales

El riñón es una estructura ricamente inervada por fibras simpáticas posganglionares del segmento T1-L3. Los nervios renales simpáticos pueden actuar tanto en la modulación de la resistencia de la arteriola glomerular aferente como en la eferente, determinando así el flujo plasmático renal y el filtrado glomerular.

Múltiples mecanismos reflejos regulan el tráfico nervioso simpático a nivel renal. Por ejemplo, estímulos somatosensitivos provenientes de piel y músculos incrementan el tono simpático renal a través de la activación de núcleos centrales. La disfunción de los barorreceptores del seno carotídeo y el arco aórtico también es una fuente importante de estímulo simpático renal. En circunstancias normales, ambas estructuras envían señales al tronco encefálico a través de los nervios vagos y glosofaríngeos, respectivamente, sobre la distensibilidad de la pared de los vasos, incrementado el tono parasimpático, bloqueando el tono simpático sobre diferentes órganos, entre ellos el riñón. Las fallas en estos mecanismos contribuyen al desarrollo de HTA.13

 

Sistema Nervioso Simpático y Angiotensina II

La AG-2 es un mediador que entre tantos efectos, ejerce una acción de retroalimentación positiva sobre la estimulación simpática. Existen concentraciones elevadas de receptores AT-2 a nivel de los núcleos del tracto solitario y en las áreas dorso medial y ventrolateral de la medula espinal, todos ellos involucrados en la regulación del tono simpático, y punto de llegada de las aferencias de los barorreceptores.19

Los mecanismos responsables de la activación simpática que ocurre en la HTA no han sido determinados de manera concluyente. Varios mecanismos pueden ser discutidos en la actualidad. Uno de estos mecanismos se basa en que la activación del SNS depende de las concentraciones circulantes de la AG-2, que facilitan la liberación de noradrenalina (NA) en las terminales adrenérgicas y aumentan la capacidad de respuesta de los receptores adrenérgicos.20

La interacción de la aldosterona a nivel de las células del túbulo colector renal incrementa la reabsorción de sodio, lo que deviene en un aumento del volumen plasmático; por otro lado, al activar los receptores mineralocorticoides en el corazón y el riñón contribuye al desarrollo de fibrosis cardíaca e HTA, respectivamente, y por último a nivel del tronco encefálico la aldosterona podría contribuir a la sobreactividad simpática.

 

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA DE DENERVACIÓN DE LA ARTERIA RENAL

 

El procedimiento consiste en la interrupción de la inervación del SNS de la arteria aferente renal mediante radiofrecuencia. Para realizarlo se introduce un catéter (esta técnica actualmente dispone de un catéter llamado Symplicity®) a través de una guía de 6F u 8F por medio de acceso femoral, llegando al segmento distal de cada arteria renal.

El catéter posee en su extremo distal un electrodo conectado a un generador de radiofrecuencia (RF), el procedimiento consiste en aplicar en el sitio elegido hasta 8 vatios durante aproximadamente dos minutos, luego el catéter se retira 5 mm girando de manera circunferencial para abarcar la mayor superficie arterial posible. Estas maniobras se repiten durante 4 a 6 veces en cada arteria renal.21

Para maximizar la seguridad del paciente, los primeros procedimientos se realizaron en forma unilateral, por lo cual, a los primeros diez pacientes se les efectuó ablación renal unilateral, realizándose seguimiento con angiografía de control y tratamiento de la arteria renal contralateral un mes después del procedimiento. Luego de establecer la seguridad de la técnica, se procedió con la ablación de ambas arterias renales en el mismo acto endovascular.

La última técnica descripta es la preferentemente usada en los diferentes trabajos clínicos publicados. Sin embargo, se encuentran en estudio nuevos catéteres y nuevas técnicas.

 

EVIDENCIA DE LA UTILIDAD DE LA DENERVACIÓN DE LA ARTERIA RENAL EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL REFRACTARIA

 

El primer estudio en evaluar esta técnica y su utilidad en seres humanos fue realizado entre junio del 2007 y noviembre del 2008 en 5 centros, bajo el nombre Symplicity-HTN 1 (Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study).22 El objetivo primario fue evaluar a 12 meses la seguridad y eficacia de esta técnica para el control de la PA en pacientes con HTA resistente. Otros objetivos secundarios considerados fueron: reducción de la PA registrada por medición ambulatoria de presión arterial (MAPA), medición de NA y de cambios en la función renal.

Este estudio no aleatorizado incluyó tan solo 50 pacientes. Dichos pacientes enrolados debían tener como criterio de inclusión valores de presión arterial sistólica (PAS) de consultorio mayores a 160 mmHg a pesar de encontrarse bajo tratamiento con 3 drogas antihipertensivas a dosis máxima tolerada, una de ellas un diurético. Fueron excluidos aquellos pacientes que presentaban una tasa de filtrado glomerular (FG) menor a 45 ml/min por 1,73 m2 de superficie corporal, los DBT tipo 1 o los pacientes que tuvieran una causa conocida de HTA secundaria. No debían estar bajo tratamiento con simpaticolíticos por vía oral y no debían presentar anormalidades vasculares que dificultaran la técnica (estenosis significativa de arteria renal, tratamiento endovascular renal previo o arterias polares).

Si bien no fue un estudio aleatorizado, la población excluida por los criterios mencionados anteriormente formó parte de la cohorte de control. Este grupo control incluyó 5 pacientes y el grupo tratamiento endovascular incluyó a 45 pacientes.

En cuanto a las características basales de ambos grupos no fueron significativamente diferentes, con edad promedio de 57±11 años y 39% de sexo femenino en el grupo procedimiento y edad promedio de 51±8 años y 20% de sexo femenino en el grupo control. Con respecto a la PA basal y el tratamiento antihipertensivo utilizado previo a la intervención en el grupo invasivo, la presión arterial era de 176/98±17/15 mmHg bajo tratamiento vía oral con 4,7±1,5 drogas antihipertensivas y en el grupo control 173/98±8/9 mmHg bajo tratamiento vía oral con 4,6±0,5 drogas antihipertensivas.

A pesar de ser una técnica nueva, el tiempo promedio del procedimiento fue de 38 minutos; dos pacientes presentaron complicaciones, uno de ellos una disección de arteria renal, la cual fue tratada con éxito con la colocación de un stent, y un pseudoaneurisma femoral el otro paciente tratado con compresión externa. No se observaron complicaciones vasculares en el seguimiento alejado de estos pacientes.

Como control se decidió en 18 pacientes efectuar una angiografía entre los 14 y 30 días de realizado el estudio sin observar complicaciones. También con el mismo objetivo se les realizó a 14 pacientes una angiorresonancia y a 17 pacientes una angiotomografía a los 6 meses, sin observar alteraciones vasculares.

Los beneficios observados al primer mes de seguimiento fueron una reducción de 14 mmHg de PAS y 10 mmHg de presión arterial diastólica (PAD), que se mantuvo a lo largo del tiempo con mediciones de PA a los 12 meses de 27 mmHg de PAS y 17 mmHg de PAD, en todos los casos la diferencia de PA fue estadísticamente significativa (p=0,001). En tanto, en el grupo control se observó un aumento de la PA de consultorio a lo largo de los 9 meses de seguimiento.

En ambos grupos hubo una pérdida importante de pacientes en el seguimiento, con 25 pacientes perdidos en el grupo tratamiento endovascular a los 9 meses y 3 pacientes perdidos en el grupo control. El seguimiento terminó a los 12 meses, con 9 pacientes del grupo intervención y 2 pacientes del grupo control.

En 12 pacientes se les realizó MAPA (20) al inicio del estudio y en el seguimiento posterior a la denervación renal. Se observó una reducción en el promedio de PA de 24 hs de 11 mmHg de PAS (p=0,006) y 7 mmHg de PAD (p=0,014) respecto de la PA basal.

Al comenzar el estudio, tanto los pacientes como los médicos recibieron instrucciones de no modificar la medicación que se encontraban tomando al inicio del estudio, salvo que clínicamente fuera necesario. Sin embargo, 13 de los 41 pacientes tuvieron que modificar su medicación durante el seguimiento, entre ellos nueve pacientes requirieron aumento de la dosis de los medicamentos que tomaban al inicio del protocolo y cuatro pacientes requirieron disminución de la dosis del tratamiento inicial. Entre los pacientes que requirieron un incremento de la dosis, cinco tuvieron una PAS superior a 10 mmHg sobre el valor antes de titular los medicamentos, y cuatro no tuvieron una reducción sustancial de la presión arterial. Cuatro pacientes redujeron su tratamiento de tres medicamentos antihipertensivos a uno.

En 10 pacientes que se sometieron a mediciones de spillover renal de NA previas y posteriores a la intervención, se observó una disminución del 47% en la secreción de esta. Además, la NA circulante también disminuyó en forma significativa, apoyando la hipótesis de que, por una reducción de la señalización aferente simpático renal, el tono simpático general puede ser reducido.23

No se observaron diferencias significativas en la función renal previa al procedimiento y posterior a él con un seguimiento promedio de 6 meses.

En otro estudio publicado por el grupo de investigadores del Symplicity HTN1, se realizó un seguimiento de 153 pacientes a 24 meses y observaron un descenso sostenido y persistente tanto de la PAS como la PAD hasta 24 meses (33/14 mmHg respecto al registro basal). En este estudio se identificaron los predictores independientes de la reducción de la PAS en el análisis multivariado. Estos fueron las cifras más elevadas de PAS basal (p=0,0001) y el uso de agentes simpaticolíticos centrales (p=0,018). Todos los demás parámetros basales no fueron significativos mediante análisis multivariado.24

Un objetivo de este seguimiento fue evaluar la seguridad del procedimiento utilizando métodos de imágenes para constatar la indemnidad de la arteria renal posterior al procedimiento. Algunas irregularidades menores como espasmo focal, edema de la pared arterial se observaron inmediatamente después del procedimiento. A los primeros 20 pacientes se les realizó un seguimiento angiográfíco no observándose complicaciones relacionadas con el método. En los 81 pacientes con seguimiento a 6 meses con angiografía por resonancia magnética, angiografía por tomografía computarizada o evaluación con ambos métodos, no se observaron irregularidades. Un paciente presentó a los 6 meses del procedimiento, en un control por angiotomografía computarizada, progresión de una estenosis de la arteria renal preexistente en la porción proximal, que se trató exitosamente mediante la colocación de un stent.

Una de las limitaciones de este estudio fue el no presentar un grupo control para comparar los datos obtenidos. Otra limitación fue un breve seguimiento a 24 meses con una gran pérdida de pacientes (18 pacientes a 2 años).

En conclusión, este estudio, demostró un descenso sostenido de la PAS y PAD durante los 24 meses de seguimiento. Pero por no tratarse de un estudio aleatorizado, su valor es cuestionable científicamente.

Posteriormente a este estudio, y con el objetivo de demostrar la real utilidad de la denervación renal en pacientes hipertensos resistentes, se decide comenzar con el Symplicity HTN 2 (Denervación simpática renal en pacientes con hipertensión resistente).25 Pero en esta oportunidad se realizó un estudio de tipo prospectivo, aleatorizado, multicéntrico y controlado. Participaron 24 centros de EE.UU. y Europa, desde junio del 2009 a enero del 2010. Se enrolaron en total 106 pacientes con hipertensión resistente, aleatorizados 1 a 1 en dos ramas: la primera de ellas era tratamiento convencional más denervación simpática renal y la segunda rama era tratamiento médico únicamente según criterio del médico.

El objetivo final primario de este estudio fue el control de la presión arterial sistólica a los 6 meses de seguimiento. Otros objetivos buscados fueron la seguridad del procedimiento en la fase aguda y su seguridad en el seguimiento (definida como una disminución del filtrado glomerular 25% o nueva estenosis 60%), también se consideró como objetivo demostrar su seguridad cardiovascular como punto final combinado y por último la reducción de la PA en el MAPA.

Los criterios de inclusión y exclusión fueron similares al Symplicity HTN 1. Los criterios de inclusión comprendían a pacientes con valores de PAS de consultorio mayores de 160 mmHg a pesar de encontrarse bajo tratamiento con 3 drogas antihipertensivas a dosis máxima tolerada, siendo una de ellas un diurético. Los pacientes que fueron excluidos presentaban una tasa de filtrado glomerular menor de 45 ml/min por 1,73 m2 de superficie corporal, los diabéticos tipo 1 o los pacientes que tuvieran una causa conocida de HTA secundaria, y no debían presentar anormalidades vasculares que dificultaran la técnica (estenosis significativa de arteria renal, tratamiento endovascular renal previo o arterias polares).

El total de pacientes enrolados en ambos grupos fue de 106 con una pérdida en el seguimiento de 6 pacientes (3 pacientes de cada grupo), dejando un total de 49 pacientes en el grupo tratamiento invasivo versus 51 pacientes en el grupo control.

Las características clínicas basales de ambos grupos fueron similares con respecto a edad, sexo, PAS y PAD y raza; sin embargo, los pacientes del grupo con denervación renal tenían una función renal basal menor que el grupo control, tanto en la medida por MDRD (77 ml/min por 1,73 m² frente a 86 ml/min por 1,73 m², p=0,013) como en el valor absoluto de creatinina (1 mg/dl versus 0,9 mg/dl, p=0,003). Ambos grupos tomaban similar cantidad de medicamentos antihipertensivos (5,2 antihipertensivos en el grupo intervención y 5,3 antihipertensivos en el grupo control). El 17% de los pacientes de ambos grupos recibían antialdosterónicos. En este estudio, se incluyeron pacientes bajo tratamiento con simpaticolíticos por vía oral en ambos grupos (52% de pacientes en ambos grupos).

Como complicaciones asociadas al procedimiento se observó un pseudoaneurisma femoral secundario a la punción, tratado con compresión guiada por ecografía. Siete pacientes presentaron bradicardia requiriendo atropina durante el procedimiento.

En cuanto a los resultados, durante el seguimiento se observó una marcada diferencia en la PA entre los dos grupos desde el momento de la intervención. Una reducción de 32/12±23/11 mmHg de PAS y PAD, respectivamente, en el grupo bajo tratamiento con denervación renal, mientras que, en el grupo de tratamiento médico se observó solo 1/0±21/10 mmHg de PAS y PAD, respectivamente. Ello representa un promedio de diferencia de PA entre ambos grupos a los 6 meses de 33 mmHg de PAS y 11 mmHg de PAD. Analizando los datos desde otro punto de vista, se observó una mejoría de al menos 10 mmHg en el 84% de los pacientes en el grupo intervención y solo en un 35% de los pacientes tratados con monoterapia.

En 72 pacientes (n=32 en el grupo invasivo y n=40 en el grupo control) se realizó seguimiento con PA domiciliaria, se comprobó una reducción significativa de 20/12±17/11 mmHg de la PAS y de la PAD, respectivamente, en el grupo con tratamiento invasivo, sin ninguna mejoría en el grupo con tratamiento médico.

Se les realizó MAPA a 45 pacientes a los 6 meses de seguimiento (n=20 en el grupo invasivo y n=25 en el grupo control), observándose una reducción significativa de 11/7±15/11 mmHg de la PAS y de la PAD, respectivamente, en el grupo con tratamiento invasivo, no presentando mejoría los pacientes del grupo control. La reducción de la PA, fue mayor cuando las cifras tensionales fueron medidas en consultorio con respecto a las obtenidas por MAPA.

Se logró disminuir la cantidad de drogas antihipertensivas, como consecuencia de la reducción de la PA, a 10 de los 49 pacientes del grupo intervención (20%) antes de los 6 meses de seguimiento, en comparación con tres (6%) de los 51 controles (p=0,04). En contraste con lo antedicho, 4 pacientes (8%) del grupo intervención requirieron aumento de la dosis de medicamentos versus 6 (12%) del grupo control (p=0,74).

En cuanto a la función renal y la relación urea-albúmina-creatinina, ambas permanecieron sin cambios en el seguimiento en ambos grupos.

 

UTILIDAD DE LA DENERVACIÓN RENAL EN OTRAS PATOLOGÍAS

 

A punto de partida de la utilización de la denervación simpática renal en los hipertensos resistentes y los resultados obtenidos, se comenzó a investigar el papel del SNS en las comorbilidades relacionadas a la HTA. Así, se dideñaron otros estudios cuyos objetivos fueron más allá de la PA como objetivo principal y buscaron su relación con estas comorbilidades.

Uno de los trabajos, publicado recientemente y encabezado por Mahfoud et al.,26 tuvo como objetivo principal la observación del efecto sobre el metabolismo de la glucosa y la disminución de la presión arterial en pacientes hipertensos resistentes a los que se les realizaba denervación simpática renal. Para ello estudiaron una cohorte de 50 pacientes, de los cuales 37 fueron sometidos a denervación simpática renal y los restantes fueron asignados al grupo control. Los parámetros estudiados en el seguimiento fueron la PAS y PAD, en el laboratorio se realizó dosaje de glucosa, insulina, péptido C, hemoglobina glicosilada (Hb1Ac) y curva de tolerancia a la glucosa (PTOG). Todos estos parámetros fueron documentados antes de la denervación simpática renal y luego de uno y tres meses del procedimiento.

El descenso de la PA de consultorio fue el esperado de acuerdo con los resultados obtenidos previamente en el Symplicity 1. Se observó un descenso de 28/10 mmHg de PAS y PAD, respectivamente, al primer mes y de PAS de 32 y PAD de 12 mmHg al tercer mes.

En cuanto a los datos obtenidos en el laboratorio, se observó una disminución de la glucemia de 118±3,4 a 108±3,8 mg/dl (p=0,039). Los niveles de insulina presentaron basalmente un valor de 20,8±3 y posterior a la intervención un valor de 9,3±2,5 UI/ml (p=0,006). El péptido C de 5,3±0,6 ng/ml se redujo a 3±0,9 ng/ml posterior a la intervención (p=0,002). Por último, en la curva de PTOG se observó un descenso de 27 mg/dl.

En cuanto al grupo control, todas las determinaciones de PA y metabólicas obtenidas no mostraron diferencias significativas entre el basal y el seguimiento.

Como conclusión, el grupo de pacientes con intervención presentó reducción significativa de la PA y mejoría del metabolismo de la glucosa.

El síndrome de apnea hiponea obstructiva del sueño (SAHOS) se asocia en forma frecuente con HTA resistente y con aumento de la actividad del SNS, por lo cual siempre debe descartarse el SAHOS en pacientes con HTA refractaria.

Diversos mecanismos fisiopatológicos han sido propuestos como desencadenantes del SAHOS, como la disfunción endotelial y la inflamación sistémica; si bien el incremento de la actividad simpática acompaña frecuentemente a este síndrome, se desconoce si es causa o consecuencia de él. Witkowski et al.27 evaluaron la utilidad de la denervación simpática renal en pacientes hipertensos resistentes portadores de SAHOS.

Para ello incluyeron a 10 pacientes (7 hombres y 3 mujeres) con diagnóstico de HTA resistente y SAHOS, a los cuales les realizaron denervación simpática renal con seguimiento completo a los 3 y 6 meses. Se diagnosticó SAHOS mediante polisomnografía con un índice de apnea/hipoapnea de 5 eventos por hora, definiendo apnea como cesación del flujo respiratorio durante 10 segundos e hiponea como una disminución del 50% en la amplitud del flujo respiratorio respecto de un registro basal válido de respiración durante el sueño por 10 segundos asociado con desaturación de oxígeno de 3%.

También se efectuaron mediciones de glucemia basal y curva de PTOG, filtrado glomerular, creatinina plasmática y aldosterona y sodio urinario.

Los datos obtenidos en la reducción de la PA fueron similares a los observados en los estudios Symplicity 1 y 2, con una reducción media de PAS de 34 y de PAD de 13 mmHg a los 6 meses. Otros datos hallados fueron la reducción de la concentración de glucosa plasmática, hemoglobina glicosilada y una disminución en el índice de apnea/hiponea luego de los 6 meses de seguimiento. Los autores postulan que la denervación renal en estos pacientes mejoró por medio de la disminución de la activación simpática el índice de apnea/ hiponea y los valores de glucemia.

Si bien el estudio descripto fue no aleatorizado y con un número reducido de pacientes, los resultados obtenidos, luego de la denervación simpática renal, en cuanto a la reducción de la PA y la tendencia a la mejoría del índice apnea/hiponea, ofrecen un incentivo para investigaciones futuras.

 

PERSPECTIVAS A FUTURO

 

La denervación simpática de la arteria renal es un nuevo tratamiento con creciente número de publicaciones que obliga a una permanente actualización sobre el tema.

Sobre la base de los resultados favorables de los primeros estudios realizados (Symplicity HTN 1 y 2) en pacientes hipertensos resistentes, se decidió continuar con nuevos protocolos que continúen demostrando el beneficio sustancial y objetivable de este tratamiento. Para ello Medtronic® está patrocinando un estudio clínico (Symplicity HTN 3)28 que involucrará a más de 500 pacientes en un máximo de 90 hospitales en los Estados Unidos. El propósito de este estudio es proporcionar información adicional sobre la denervación de la arteria renal. Para ello se decidió realizar un estudio aleatorizado (2:1), doble ciego y controlado. A los 6 meses de seguimiento, los pacientes asignados al grupo control pueden cambiar a la rama tratamiento si así lo desean. Este estudio se encuentra actualmente reclutando pacientes.

Respecto de otras patologías en las cuales la denervación simpática de la arteria renal aportaría un beneficio, se encuentran en desarrollo múltiples estudios.

En cuanto a los hipertensos refractarios y con SAHOS, se encuentra en desarrollo un estudio en fase II a cargo de Prejbisz et al.,29 en Polonia, con un diseño de tipo controlado y aleatorizado. Este estudio busca un número mayor de pacientes que su antecesor a cargo del Dr. Adam Witkowski y colaboradores. Contará con un total de 60 pacientes aproximadamente y su fecha de finalización está estipulada para diciembre del 2012.

En relación a los pacientes con hipertensión refractaria y obesidad, en la actualidad se está desarrollando en Holanda un estudio en fase 3 (DREAMS) a cargo del Dr. Michiel Voskuil,30 que finalizará en mayo de 2014, en el cual se intentará valorar los cambios de los índices de insulinorresistencia en una población al cabo de 12 meses del procedimiento de denervación simpática renal.

A su vez, en la actualidad, se encuentra en curso un estudio pequeño de 40 pacientes, llevado a cabo en Australia a cargo del Dr. Henry Krum,31 el cual incluye pacientes con insuficiencia cardíaca en CF II/III, fracción de eyección (FEy) de 40% y que se encuentren con tratamiento óptimo, con el objetivo de valorar la seguridad del procedimiento de denervación renal en este subgrupo de pacientes.

Por último, el estudio DEPART,32 con diseño doble ciego y aleatorizado, que en la actualidad se encuentra aún en período de enrolamiento, intentará demostrar la reducción de la presión arterial diurna y la mejoría en el descenso de la PA nocturna a través del registro ambulatorio de PA como objetivo primario. La medición de la sensibilidad barorrefleja por microneurografía y la evaluación de marcadores biológicos de injuria renal aguda son los objetivos secundarios planteados.

Del mismo modo, se lleva a cabo en Alemania el registro global Symplicity33 en el cual se recogerá de manera prospectiva entre julio de 2012 y febrero de 2021 los datos en relación con pacientes que han recibido tratamiento de ablación simpática de la arteria renal, con un estimativo de 5000 pacientes, con el propósito de documentar la seguridad y eficacia a largo plazo del tratamiento y la recopilación de datos para otras enfermedades caracterizadas por la elevación del tono simpático, como por ejemplo diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, SAHOS, etc.

 

DISCUSIÓN

 

Si bien los resultados publicados en los estudios Symplicity-1 y Symplicity-2 resultan muy alentadores en el uso de esta nueva estrategia terapéutica, existen varias limitaciones de ellos que merecen discusión.

Comenzando por el primer estudio, el Symplicity-1, se trata de un estudio con un diseño de tipo abierto que incluyó solo a 5 pacientes como grupo control, los cuales habían sido excluidos de la rama intervencionista por presentar contraindicaciones para ella. Más allá de que la PA en el grupo control no varió, no se puede excluir el efecto placebo y el sesgo del observador. A su vez, 13 pacientes no presentaron una respuesta favorable en los valores de PA, no quedando claro la razón de la ausencia de respuesta en este subgrupo ya que la actividad simpática renal no fue valorada antes ni después del procedimiento en la mayor parte de los pacientes.

En el caso del Symplicity-2, aunque el diseño fue aleatorizado en una rama control y una rama intervencionista, los investigadores que realizaban el seguimiento y la medición de la PA estaban informados sobre la rama a la que habían sido aleatorizados los pacientes. Otro error de diseño relacionado con el grupo control es que no se les realizaron procedimientos de simulación en el grupo de tratamiento farmacológico, por lo que, al igual que en el Symplicity-1, no puede descartarse un efecto placebo ni el sesgo del observador.

Otro de los puntos a tener en cuenta en relación con el procedimiento es la posibilidad de desarrollar estenosis de la arteria renal. Con anterioridad han sido descrito casos de estenosis de las venas pulmonares en pacientes que recibieron radiofrecuencia en contexto del tratamiento de la fibrilación auricular. Sin embargo, la intensidad de la radiofrecuencia recibida es mucho menor que en el caso del tratamiento de la fibrilación auricular. En el Symplicity-1, a 18 y 14 pacientes se les realizaron, respectivamente, angiografía y angiorresonancia renales de control entre las dos y cuatro semanas luego del procedimiento, no observándose la presencia de estenosis renales. No obstante, hay que mencionar que un paciente presentó progresión de una estenosis leve a una estenosis hemodinámicamente significativa, que requirió la realización de angioplastia con colocación de un stent para resolver el cuadro.

De manera similar, en el Symplicity-2, a 43 de los 49 pacientes que fueron sometidos a denervación de la arteria renal, se les realizaron imágenes de seguimiento a los 6 meses del procedimiento que no evidenciaron presencia de estenosis o aneurisma de la arteria. Sin embargo, más allá de la ausencia de complicaciones a los 6 meses, no puede descartarse el riesgo de progresión a la estenosis renal a largo plazo.

En ambos estudios, solo se han incluido a los pacientes con anatomía favorable para la realización de la intervención (una longitud mínima de 20 mm y 4 mm de diámetro), excluyéndose a los pacientes con anatomía más desfavorable, los cuales pueden presentar mayor riesgo.

Finalmente, otro punto a tener en cuenta es la regeneración de la inervación simpática a nivel renal, lo que podría llegar a suprimir o bien atenuar el efecto de la intervención a largo plazo. Sin embargo, la regeneración de las fibras nerviosas simpáticas no ha sido demostrada en seres humanos. Por otro lado, en un seguimiento a 24 meses, en el estudio Symplicity-1 se demostró una reducción duradera del efecto sobre la PA.

 

CONCLUSIÓN

 

A pesar de los considerables avances realizados hasta la actualidad en materia del tratamiento farmacológico, la HTA sigue siendo una de las principales epidemias pobremente controlada en el mundo occidental. El tratamiento adecuado de la HTA resistente es en la actualidad un desafío pendiente, por lo cual el reciente surgimiento de la denervación simpática renal, en pacientes correctamente seleccionados, es una buena alternativa terapéutica.

En base a toda la bibliografía revisada, puede evidenciarse un beneficio en la reducción de la PA, en los estudios publicados en los que se utilizó la denervación simpática de la arteria renal respecto a los grupos de control con tratamiento médico adecuado.

Restan responder varios interrogantes para el empleo generalizado en la práctica médica, como el beneficio de este tratamiento a largo plazo, esto es, posterior a 2 años, la correcta selección de pacientes, el desarrollo de métodos complementarios con adecuada sensibilidad diagnóstica para detectar aumento de actividad del SNS lo cual beneficiaría un correcta selección de población a tratar. También es de interés estudiar los resultados en diferentes tipos de poblaciones, así como si el descenso en la PA alcanzado con este procedimiento guarda relación con la disminución de eventos cardiovasculares como el ACV y la insuficiencia cardíaca.

Por otro lado es necesario contar con un equipo médico entrenado y con tecnología apropiada lo cual es oneroso.

Los resultados de los estudios en curso ayudarán a responder los interrogantes planteados; en la actualidad, la denervación simpática de las arterias renales es una alternativa útil de tratamiento de la HTA resistente en poblaciones adecuadamente seleccionadas.

1. Kearnye PM, Whelton M, Reynolds K, Muntener P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet, 2005: 365: 217-223.

2. De la Sierra A, Banegas J, Oliveras A et al. Clinical differences between resistant hypertensives and patients treated and controlled with three or less drugs. Journal of Hypertension 2012, 30: (6): 1211-1216.

3. Stacie L. Daugherty, J. David Powers, David J. Magid, et al. Incidence and Prognosis of Resistant Hypertension in Hypertensive Patients. Circulation. 2012; 125:1635-1642.

4. Mancia G, Laurent L, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Journal of hypertens 2009; 27, 2121-2158.

5. Ahmed M and Calhoun D. Resistant Hypertension: Bad and Getting Worse. Hypertension. 2011;57:1045-1046.

6. Persell S. Prevalence of Resistant Hypertension in the United States, 2003–2008. Hypertension. 2011; 57:1076-1080.

7. Marin M, Fabreguez G, Rodriguez P et al. Registro Nacional de Hipertensión Arterial. Conocimiento, Tratamiento y control de la HTA. Estudio Renata. Rev Argent Cardiol 2012; 80:121-129.

8. Mancia G, Grassi G, Giannattasio C, Seravalle G. Sympathetic activation in the pathogenesis of hypertension and progression of organ damage. Hypertension 1999; 34:724–728.

9. Thomas G, Shishehbor M, Bravo E, Nally J. Renal denervation to treat resistant hypertension: Guarded optimism. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2012, 7 9 (7); 501-510.

10. Bhatt D, Barkis G. The promise of renal denervation. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2012; 79 (7) 498-500.

11. Piñeiro D. Que es y como se elabora una monografía científica? Boletin de la Sociedad Argentina de Cardiologia 1995; 9: 18-20.

12. Abramcyk P, Zwolinska A, Oficjalski P, Przybylski J. Kidney denervation combined with elimination of adrenal renal portal circulation prevents the development of hypertension in spontaneuosuly hypertensive rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 1999; 26: 32-4.

13. Quinby WC. The function of the kidney when deprived of its nerves. J Exp Med 1916; 23: 535-548

14. Kottke F, Kubicek W, Visscher MB. The production of arterial hypertension by chronic renal artery nerve stimulation. Am J Physiol 1945; 145: 38-47.

15. Julius S, Pascual A, London R. Role of Parasympatic inhibition in the Hyperkinetic Type of Borderline Hypertension. Circulation 1971; 44: 413-416.

16. Krum H, et al. Device-Based Antihypertensive Therapy. Therapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System. Circulation 2011; 123: 209-215.

17. Victor R, Kaplan N,. Hipertension sistémica: Mecanismos y diagnóstico. Braunwald E. Tratado de cardiología. 8va edicion. Barcelona, españa: Elsevier, 2009., p. 1027-1048.

18. Allen TR. Current status of lumbar sympathectomy. Am Surg. 1976;42: 89–91.

19. Gonzalez S. Hiperactividad simpática: sus causas y su relación con desequilibrios hemodinamicos y metabolicos en la HTA. Esper R, Kotliar C, Barontini M, Forcada P. Tratado de mecanica vascular e hipertensión arterial. 1 a ed.- Buenos Aires: Inter-medica, 2010., p. 273-286.

20. Mancia G, Saino A, Grassi G. Interactions between the sympathetic nervous system and renin angiotensin system. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. New York, NY: Raven Press; 1995:399–407.

21. Bertog S, Sobotka P, Sievert H. Renal Denervation for Hypertension. J.A.C.C. 2012; 5 (3): 249- 258.

22. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373:1275– 81.

23. Schlaich MP, Sobotka P, Krum H, Lambert E, Esler MD. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med 2009;361:932– 4.

24. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension 2011;57:911–7.

25. Esler MD, Krum H, Sobotka P, et al., for the Symplicity HTN-2 Investigators. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (the Symplicity HTN-2 trial): a randomized controlled trial. Lancet 2010; 376:1903-9.

26. Mahfoud F., Schlaich M., Kindermann I., Ukena C., et al. Effect of Renal Sympathetic Denervation on Glucose Metabolism in Patients With Resistant Hypertension. A Pilot Study Circulation. 2011;123:1940-1946.

27. Witkowski A, Prejbisz A, Florczak E et al. Effects of Renal Sympathetic Denervation on Blood Pressure, Sleep Apnea Course, and Glycemic Control in Patients With Resistant Hypertension and Sleep Apnea. Hypertension. 2011;58:559-565.

28. http://www.symplifybptrial.com/therapy.

29. Renal Denervation in Patients With Resistant Hypertension and Obstructive Sleep Apnea. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01366625?term=symplicity+catheter+systemrank=1.

30. Denervation of the Renal Artery in Metabolic Syndrome (DREAMS). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01465724?term=symplicity+catheter+systemrank=4.

31. Renal Denervation in Patients With Chronic Heart Failure Renal Impairment Clinical Trial (Symplicity HF). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01392196?term=heart+failure+medtronic+symplicityrank=2.

32. Study of Catheter Based Renal Denervation Therapy in Hypertension (DEPART). http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01522430?term=symplicityrank=11.

33. Global SYMPLICITY Registry. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01534299?term=symplicity+catheter+systemrank=8

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Denervación simpática de la arteria renal, una nueva estrategia terapéutica

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Revista del CONAREC, Volumen Año 2013 Num 122

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