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Artículo de Revisión

Vía de las lectinas, una ruta del complemento en construcción

Alexander Ariel Padrón-González, Alberto Juan Dorta-Contreras

ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA ;():0005-0012 


Introducción: El sistema del complemento puede ser activado por tres vías: clásica, alternativa y de las lectinas, esta última en fase de estudio para su completamiento.
Objetivo: Describir hasta donde se ha avanzado en la construcción de la vía de las lectinas, sus iniciadores, activadores, reguladores, cascada enzimática y sus funciones biológicas.
Metodología: Se realizó una revisión sobre el tema en estudio empleando artículos de libre acceso en la base de datos Pubmed y los trabajos publicados por el grupo de trabajo de la Universidad de Goettigen, la Universidad de Aarhus en Dinamarca y el Laboratorio Central de Líquido Cefalorraquídeo (LABCEL) de la Universidad de Ciencias Médicas de La Habana en los últimos cinco años comprendidos en el período de enero de 2012 a marzo del 2017.
Desarrollo: Los iniciadores de la vía de las lectinas son las moléculas de reconocimiento colectinas y ficolinas circulantes en sangre, que participan en muchos procesos del organismo. Los activadores de esta vía son las MASP 1, 2 presentes como proenzimas; y la MASP 3, MAp 19 y 44 actúan como reguladoras. La cascada enzimática luego del reconocimiento es similar a la ruta clásica.
Conclusiones: Las colectinas y ficolinas inician la vía de las lectinas. Sus activadores son las MASP 1, 2. Los reguladores son la MASP-3, y las MAp 19 y 44. Similar a la clásica en su cascada enzimática. Es la más antigua en la filogenia por eso participa en muchos procesos en el organismo.


Palabras clave: vía de las lectinas, iniciadores, activadores, reguladores, cascada enzimática, funciones biológicas,

Introduction. The complement system can be activated in three ways: classical, alternative and lectins, the latter in the study phase for its completion.
Objective. To describe the progress made in the construction of the lectin pathway, its initiators, activators, regulators, enzymatic cascade and its biological functions.
Methods. A review was made on the subject under study using articles of free access in the Pubmed database and the works published by the working group of the University of Goettigen, the University of Aarhus in Denmark and the Central Laboratory of Cefalorraquìdeo liquid (LABCEL) of the University of Medical Sciences of Havana in the last five years included in the period from January 2012 to March 2017.
Development. The initiators of the lectin pathway are the collectin recognition molecules and circulating ficolins in blood, which participate in many processes of the organism. The activators of this pathway are MASP 1, 2 present as proenzymes; and MASP 3, MAp 19 and 44 act as regulators. The enzymatic cascade after recognition is similar to the classical route.
Conclusions. Collectins and ficolines initiate the lectin pathway. Its activators are MASP 1, 2. The regulators are MASP-3, and MAp 19 and 44. Similar to the classic in its enzymatic cascade. It is the oldest in phylogeny so it participates in many processes in the body.


Keywords: lectins pathway, initiators, activators, regulators, enzymatic cascade, biological functions,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica. Para solicitudes de reimpresión a Archivos de Alergia e Inmunología Clínica hacer click aquí.

Recibido 2017-01-30 | Aceptado 2018-04-05 | Publicado 2018-03-30

Figura 1. Integración de las 3 vías de activación del complemento. Modificada a partir de Kjaer T...

Figura 2. Estructura general de las colectinas. Modificado a partir de Kjaer TR y cols. 20135, Padil...

Figura 3. Estructura general de las ficolinas. Realizadas las modificaciones a partir de Beltrame MH...

Tabla 1. Asociaciones encontradas en diversas enfermedades y componentes de las vías de las lectin...

Introducción

En el siglo XIX Erlich y Morgenroth identificaron el complemento1. Está integrado por más de 60 proteínas zimógenas plasmáticas circulantes y de membrana, sus receptores y reguladores, los que interactúan entre sí con una fina regulación. Luego de activadas secuencialmente, desencadenan una cascada enzimática proteolítica que amplifica sus efectos y puede accionar en la superficie o interior celular, plasma y tejidos2-4.

Puede iniciarse por tres vías: clásica, alternativa, y de las lectinas (Figura 1).

Al activarse una de las vías finalmente todas convergen en la activación y amplificación de la convertasa C3, que activa la convertasa C5 y finalmente se forma el complejo de ataque de membrana (MAC). Sus reguladores pueden estar solubles o adheridos a membranas8-11.

La clásica se inicia por la unión de la molécula de reconocimiento C1q de antígenos patogénos, complejos antígenos-anticuerpos, y polisacáridos bacterianos. Esta requiere de la presencia de inmunoglobulinas por lo que se considera parte de la inmunidad adaptativa12-14.

El reconocimiento de antígenos patogénicos de tipo carbohidrato por colectinas y ficolinas asociados a proteínas serinas (MASP-1, MASP-2) activa la vía de las lectinas. La síntesis fundamental de los componentes de esta ruta ocurre en el hígado y actualmente se ha demostrado su síntesis intratecal9,11,15.. Actualmente no se conocen totalmente los componentes de esta vía, sus funciones y su ubicación en la cascada enzimática por los que se dice que se encuentra en construcción y se investiga arduamente en su esclarecimiento.

La vía alternativa al igual que la vía de las lectinas se mantiene activada a bajos niveles y constantemente en las superficies células normales. La alternativa puede empezar con la hidrólisis de C3 (componente plasmático del complemento) y la unión al factor B y D, por la activación de la properdina u otras proteasas como calicreína, por eso se considera que junto a la de las lectinas pertenecen al sistema inmune innato16.

Las plaquetas activadas, la trombina y algunos factores de la coagulación pueden activar tanto la vía alternativa como la vía de las lectinas a partir de diferentes sitios de la cascada del complemento hasta la convertasa C3 o C5 lo que demuestra el nexo de la cascada de la coagulación y el complemento17-19.

Inicialmente se creía que su única función del complemento era la lisis celular. Hoy se sabe que elimina estructuras propias alteradas, participa en la inflamación, modula la respuesta inmune innata y adaptativa, mantiene la homeostasis regula procesos durante la organogénesis. Además permite eliminar inmunocomplejos, confiere protección en el sistema nervioso central a partir de su activación intratecal y difusión al líquido cefalorraquídeo, facilita la regeneración y el desarrollo orgánico, acopla las acciones de Linfocitos T y B2,20,21.

El objetivo de la presente revisión es describir hasta donde se ha avanzado en la construcción de la vía de las lectinas, sus iniciadores, activadores, reguladores, cascada enzimática y sus funciones biológicas. 

Para ello se realizó una revisión sobre el tema en estudio empleando artículos de libre acceso en la base de datos PubMed en los últimos cinco años comprendidos en el período de enero de 2012 a marzo del 2017 y de los trabajos publicados en este mismo periodo por el grupo de trabajo de la Universidad de Goettigen, la Universidad de Aarhus en Dinamarca y el Laboratorio Central de Líquido Cefalorraquìdeo (LABCEL) de la Universidad de Ciencias Médicas de La Habana. Este grupo investiga el papel de la vía de las lectinas en el sistema nervioso central en particular15,20,21.

La activación del complemento por vía de las lectinas es la más recientemente descubierta en relación con la ruta clásica y la alternativa. Todos los elementos que la integran y sus etapas no se han dilucidado completamente. Sus iniciadores son las moléculas de reconocimiento denominadas colectinas (MBL, CL-L1, CL-K1, CL-LK) y ficolinas (M, H y L) circulantes en sangre. En la periferia son producidas en el hígado excepto ficolina-M, que se origina en granulocitos y monocitos, y ficolina-H, que además se forma en células alveolares en los pulmones pero puede sintetizarse de alguna manera en el sistema nervioso central. Esta última afirmación actualmente se encuentra en estudio. Estas forman complejos con dos proteasas séricas asociadas a MBL: (MASPs) MASP-1, MASP-2, dos proteínas asociadas a MBL: MAp19(sMAP) y MAp44 (MAP-1) que regulan el proceso junto a MASP-3 22-24.

Moléculas iniciadoras

de la vía de las lectinas

Las colectinas y ficolinas son proteínas similares en la estructura oligomérica en su región amino terminal, y el dominio de tipo colágeno que interactúa con las MASPs. Su diferencia reside en el sitio carboxilo terminal, donde las colectinas tienen un dominio de reconocimiento para diferentes elementos (CRD) de carbohidratos de tipo lectina C (dependiente de calcio) y las ficolinas uno de tipo fibrinógeno25,26 (Figura 2).

Entre sus dominios las colectinas tienen un dominio alfa-helicoidal, reconocen grupos de manosa glicosilados, acetil-N-glucosamina y L-fucosa en superficies celulares con una afinidad variable28.

La lectina de unión a manosa (MBL) fue la primera proteína que se descubrió que podía iniciar la vía de las lectinas, gracias a que su concentración en suero en la fase aguda de los procesos infecciosos se eleva considerablemente y pudo ser cuantificada. Está formada por tres cadenas polipeptídicas asociadas por puentes disulfuros. Las estructuras triméricas aisladas no son funcionales a diferencia de los tetrámeros circulantes. Sintetizada principalmente en el hígado como otros reactantes de fase aguda, pero hoy se conoce su síntesis intratecal22,29,30.

La MBL es capaz de unirse con alta afinidad a patrones polisacáridos o glicoconjugados presentes en bacterias (Pseudomonas, Mycobacterium leprae y M. tuberculosis) y virus (HIV, influenza A) entre otros microorganismo y disminuir su infecciosidad. Usualmente no activa el complemento en tejidos normales31-35.

Su concentración sérica se estima de 0,59 μg/ml a 3,00 μg/ml. La región promotora del gen MBL2 se codifica en el cromosoma 10. Entre sus funciones se encuentra la maduración de células dendríticas y producción de citoquinas22.

CL-K1 (colectina del riñón, CL-11 o COLEC 11) descubierta en el 2006 posee una cadena polipeptídica de 34 kDa con puentes disulfuros que estabilizan el trímero. Expresada en los riñones, glándulas suprarrenales e hígado en mayor cuantía. Forma complejos heterodiméricos con la CL-L1 llamados CL-LK. Se une con a antígenos carbohidratados de tipo manosa o fucosa de diferentes microorganismos, virus y estructuras propias alteradas y activa la MBL. Está codificada en el cromosoma 2 sitio 2p25.3. Su nivel medio circulante es de 0,42 a 0,52 μg/ml 36-39.

CL-L1 (colectina del hígado, COLEC 10 ó CL-10) está codificada en el gen COLEC 10 en el cromosoma 8 sitio q23-24.1. Su nivel medio sérico es de 0,44 a 0,53 μg/ml. Se encuentra circulando con CL-K1 y forma un complejo heteromérico CL-LK que se encuentra verdaderamente soluble, además interactúa en el líquido cefalorraquídeo, se asocia a las MASPs y así activa el complemento al reconocer sus ligandos40,41.

Las ficolinas M (ficolina 1), L (ficolina 2, P35) y H (ficolina 3, antígeno Hakata) son trímeros o multímeros con un tallo en triple hélice y tres cabezas globulares. Las ficolinas 1, 2 y 3 están codificadas por las genes FCN1, FCN2 y FCN3, respectivamente. Las estructuras de la 1 y la 2 son semejantes en un 80%, y la 3 solo tiene un 48% de homología con las anteriores. Reconocen N-acetil-D-glucosamina y galactosamina siendo el grupo acetil el motivo de enlace del dominio tipo colágeno 42,43.

En las ficolina el dominio fibrinógeno determina la especificidad hacia los patrones moleculares asociados a patógenos y los asociados a daño. Actúan como opsoninas la L y H, la M es un receptor fagocítico, estimulan la secreción de interferón gamma, interleucina 6,17, factor de necrosis tumoral y óxido nítrico por los macrófagos42,43 (Figura 3).

Ficolina M expresada en monocitos, granulocitos, pulmones, bazo y médula ósea, forma un complejo oligomérico de 250 kDa. Puede estar en las membranas celulares o en el plasma con una concentración de 0.5-1,0 μg/ml. Es la única ficolina que se une al ácido siálico de la superficie de bacterias y células del sistema inmune. EL gen FCN1 está localizado en el cromosoma 9 sitio q34 42.

Ficolina L expresada en el hígado, pulmones y plasma, en una concentración media de 3-4 μg/ml. Su estructura es tetramérica con 4 triples hélices. Reconoce compuestos acetilados de peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, lipopolisácaridos, y β-(1-3)-d-glucanos de patrones moleculares asociados a patógenos (virus, bacterias y hongos) y de células apoptóticas. Además se une a elastina, ADN y pentraxinas 43,44.

Ficolina H, primera descubierta en los humanos, es el iniciador de la vía de las lectinas más abundante en plasma. Su concentración media es de 19,500 μg/ml. Su cadena polipeptídica de 35 kDa forma subunidades triméricas que se oligomerizan. Sintetizada en hígado y pulmones. Reconoce pocos ligandos acetilados microbianos y virales, pero puede mediar como una opsonina la eliminación de células propias alteradas44.

Las ficolinas en general pueden ser sintetizadas en el sistema nervioso central como parte de la activación intratecal del complemento15.

Activadores de la vía

de las lectinas

Los activadores de esta vía son las MASPs (proteasas séricas asociadas a MBL) presentes como proenzimas o zimógenos. En su mayoría son sintetizadas en el hígado aunque puede plantearse su síntesis intratecal, son dímeros dependientes de calcio. Para su activación requiere su dimerización que se produce por la región N-Terminal que es la responsable de la dimerización de MASPs y la asociación con las colectinas y ficolinas. La composición de los complejos que forman con las colectinas y ficolinas aún no está bien esclarecido. El gen MASP1 en el cromosoma 1 en el sitio p27 es donde codifican MASP-1, MASP-3, mientras el gen MASP2 lo hace en el cromosoma 1 en el sitio q36 20,21,46.

La estructura de las MASPs se parece a C1r y C1s de la ruta clásica, pues poseen seis dominios: 2 dominios CUB, uno proteico tipo factor de crecimiento epidérmico (EGF), dos proteínas de control o repeticiones consenso cortas, un péptido señal y un dominio serina proteasa. Se plantea que circula en forma de homodímeros por lo dominios CUB1-EGF, lo que posibilitan su unión a la MBL. MASP-1 primero se autoactiva y luego escinde el complejo unido de MASP-2 activándolo, separa la unión de C2 a C4b. Puede generar C3 de manera directa evitando el complejo C4b2a, pero en menor grado. No puede escindir C4 47,48.

MASP-2 es incapaz de autoactivarse necesita la acción de MASP-1. Su concentración plasmática es de 0,5 μg/ml. Una vez activada es la única que escinde C4 en C4a (se libera en la fase fluida) y C4b que tiene un grupo tioéster que se une a los grupos hidroxilos o amidas de las superficies microbianas. Después se une C2, este es escindido por C1s o MASP-2 entonces se libera C2b a la fase fluida, mientras que C2a se mantiene junto a C4b. El complejo C4bC2a es la C3-convertasa que puede activar C3 liberando C3a y C3b que se une también por el grupo tioéster a la superficie microbiana. Tanto C4b como C3b son opsoninas que facilitan la fagocitosis de microorganismos48,49.

Reguladores de la vía

de las lectinas

Las proteínas de las vías de las lectinas que actúan como reguladoras hasta el momento son las MAp44, MAp19 y la MASP-3. En su mayoría son sintetizadas en el hígado. MAp44 y MAp19 tienen alta homología estructural con MASP-1 y MASP-2 y pueden considerarse como proteínas truncadas derivadas de estas. Poseen similar afinidad para MBL y ficolinas.

MAp44 se ha aislado en el músculo esquelético y corazón, se codifica en el mismo sitio que MASP-1 y MASP-3. MAp 19 se codifica en el mismo sitio que MASP-2. Tanto la MAp44 como la MAp19 no poseen actividad enzimática como las MASPs ni tienen afinidad por C2 ni C4 por lo que inhiben la generación de la convertasa C3. Dicho en otras palabras, ambas MAp44 y MAp19 son fragmentos no enzimáticos de las MASPs21,26.

La MASP-3 identificada en el 2001 puede encontrarse en el colon y cerebro, codifica en el mismo sitio que MASP-1. Hasta hace pocos años se desconocía su función pero ahora en los últimos años se ha visto que compite con la MASP-2 por la unión a MBL lo que impide la activación de C4 por MASP-2. Se encuentra circulando asociada a la ficolina 3 (ficolina H) fundamentalmente. Su concentración en microgramos por ml sérica es de 5,56 a 8,30 y en plasma es de 5,61 a 8.60. Posee 5 dominios compartidos con MASP-1 su diferencia radica en el dominio de serinas proteasas (SP) en el extremo carboxilo terminal que en MASP-3 tiene un rol inhibitorio de la actividad proteolítica del complejo MBL-MASPs sobre C421,26.

Otras formas de regulación de la vía de las lectinas pueden estar dada por la interrelación con las otras vías del complemento. Por ejemplo, el inhibidor C1 y C4bp son reguladores negativos solubles. C1 sintetizado en el hígado y monocitos se une de manera covalente a las MASP-1 y MASP-2 activadas lo que inactiva su actividad proteolítica pero no se une a MASP-3. Por otro lado, el C4bp sintetizado en el hígado se une a C4b y causa la disminución de la convertasa C31,4.

Pasos o cascada de la vía

de las lectinas

A diferencia de la vía clásica y de la vía alternativa, la vía de las lectinas aún no ha sido totalmente esclarecida su cascada enzimática. De ahí la importancia de conocer lo que se ha podido avanzar en el conocimiento de esta vía que aunque es la única que actualmente se construye su cascada, proviene evolutivamente de los invertebrados como parte de la inmunidad innata. Las dificultades encontradas para su total esclarecimiento se deben en primer lugar a las concentraciones en que se encuentran que están en el orden de los nanogramos50.

Las colectinas y ficolinas se encuentran circulando unidas a las MASPs en forma de complejos. Luego del reconocimiento de diferentes carbohidratos en las superficies celulares de microorganismos invasores o glicocálix aberrante de células apoptóticas, necróticas, malignas, o deprivadas de oxígeno por los dominios moleculares de reconocimiento se inicia la actividad enzimática proteolítica de las MASP lo que desencadena la vía de las lectinas que es similar en sus etapas a la clásica aunque se entronca con la vía clásica a nivel de C423,42,43.

Las vías de activación del complemento convergen en la escisión proteolítica de C3 en C3a (anafilotoxina) y C3b (opsonina), esta última se une de manera covalente a la superficie celular y se asocia con la convertasa C3 (C4b2a o C3bBb) ensamblando la convertasa C5 que escinde C5 en C5a (anafilotoxina) y C5b (opsonina). C5b opsoniza algunas superficies celulares lo que permite la unión no covalente de los componentes terminales del complemento C6,7,8 y 9 en el MAC. El MAC forma canales en la membrana celular que provocan lisis y muerte de microorganismos. Se generan mediadores inflamatorios C3a y C5a, y las opsoninas aumentan la eliminación de células microbianas, apoptóticas y necróticas,1,2,17.

Importancia práctica

en la medicina e inmunología

clínica de la vía de las lectinas

La vía de las lectinas es la más antigua en la filogenia por eso deben participar en muchos procesos fisiopatológicos del organismo. Esta vía tiene un papel importante en la integridad de los organismos vivos incluyendo a los vertebrados y al hombre. A partir del conocimiento de las propiedades y mecanismos básicos se han podido encontrar algunas relaciones con diversas entidades en el adulto y en neonatos51.

Hasta el momento las posibles aplicaciones médicas se reducen a asociaciones con diversas entidades. También se han descubierto asociaciones cuando se produce de forma natural la deficiencia de alguno de los componentes de la vía. En el caso de la vía de las lectinas en específico la deficiencia de MBL se correlaciona en la clínica con numerosas enfermedades, pero solo cuando se está en presencia de una inmunodeficiencia de otra causa. Por ejemplo esta inmunodeficiencia es muy común y se ha encontrado en pacientes que sufren meningoencefalitis eosinofílica por A. cantonensis y que poseen un perfil muy similar al de otros pacientes pediátricos con una inmunodeficiencia de base y que no se habían podido dilucidar su causa52.

De forma general se han encontrado algunas evidencias que asocian a esta vía, alguna de las cuales quedan resumidas en la siguiente Tabla 1.

Conclusiones

Las colectinas y ficolinas inician la vía de las lectinas al reconocer patrones moleculares asociados a microorganismos. Sus activadores son la MASP-1 y la MASP-2. Los reguladores son la MASP-3, y las MAp 19 y 44. Esta vía es similar a la clásica en su cascada enzimática y es la más antigua en la filogenia; por eso participa en muchos procesos en el organismo. Actualmente se trabaja en el completamiento de la vía en el descubrimiento del funcionamiento de sus componentes y en las futuras aplicaciones clínicas.

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Autores

Alexander Ariel Padrón-González
Médico. Residente de Inmunología. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas: ´´Victoria de Girón´´. Universidad de Ciencias Médicas de La Habana. Cuba..
Alberto Juan Dorta-Contreras
Licenciado en Bioquímica. Máster en Desarrollo Social. Doctor en Ciencias de la Salud. Profesor Titular. Investigador Titular. Laboratorio Central de Líquido Cefalorraquídeo (LABCEL). Facultad de Ciencias Médicas “Miguel Enríquez”, Universidad de Ciencias Médicas de La Habana. Cuba..

Autor correspondencia

Alexander Ariel Padrón-González
Médico. Residente de Inmunología. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas: ´´Victoria de Girón´´. Universidad de Ciencias Médicas de La Habana. Cuba..

Correo electrónico: paxander@infomed.sld.cu

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Vía de las lectinas, una ruta del complemento en construcción

Autores
Alexander Ariel Padrón-González, Alberto Juan Dorta-Contreras

Publicación
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Editor
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Fecha de publicación
2018-03-30

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