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Artículo de Revisión

Trimetazidina y angina crónica estable: del metabolismo cardíaco al uso actual

Juan Pablo Ortiz Frágola, Francisco Azzato

Revista Argentina de Cardioangiología 2018;(2):0085-0087 


La trimetazidina es un fármaco antianginoso que está incluido en las Guías de Práctica Clínica para el tratamiento de la cardiopatía isquémica estable. A diferencia de otras drogas antianginosas clásicas, la trimetazidina ejerce su efecto sin influir en el balance entre la perfusión coronaria y demanda de oxígeno del miocardio. Su capacidad de tratar la angina radica en su influencia en el metabolismo energético del cardiomiocito. La presente revisión se propone analizar las indicaciones de uso de trimetazidina en el tratamiento del angor crónico estable y los estudios clínicos que las sustentan, partiendo de la base del metabolismo energético cardíaco en condiciones normales y durante la isquemia.


Palabras clave: trimetazidina, metabolismo cardíaco, cardiopatía isquémica, angina crónica estable,

Trimetazidine is an antianginal drug that is included in current guidelines on the management of stable coronary heart disease. Unlike other classic antianginal drugs, trimetazidine does not influence the relationship between coronary perfusion and myocardial oxygen demand and it’s effect is related to the capacity to enhance energetic metabolism. This review intends to comprehensively explain current usage of trimetazidine as part of the treatment of stable coronary heart disease, focusing on myocardial energetic metabolism in normal conditions and during ischemia.


Keywords: trimetazidine, cardiac metabolism, coronary heart disease, stable chronica angina,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionistas. Para solicitudes de reimpresión a Revista Argentina de Cardioangiología intervencionista hacer click aquí.

Recibido 2018-04-16 | Aceptado 2018-05-11 | Publicado 2018-06-30

Introducción

La trimetazidina (TMZ) (1-[2, 3, 4-trimetobenzil] piperazina diclorhidrato), un agente metabólico con propiedades cardioprotectoras conocido desde hace más de 30 años, está incluido en las Guías de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología, como parte del tratamiento de la cardiopatía isquémica estable1.

Clásicamente, el tratamiento del angor crónico estable se basa en el uso de fármacos que optimizan el balance oferta/demanda de oxígeno miocárdico. En esta dirección se utilizan, entre otros, betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio y nitratos, que actúan disminuyendo el consumo miocárdico de oxígeno y aumentando el flujo coronario. A este grupo de fármacos se los conoce, en su conjunto, como agentes “hemodinámicos” o “mecánicos”2.

Por su parte, los llamados “agentes metabólicos”, como la TMZ, ejercen su efecto protector a través de un mecanismo diferente: modifican directamente el uso de sustratos en el metabolismo cardíaco, optimizando la producción de energía y mejorando la tolerancia a la isquemia.

Metabolismo cardíaco

Para mantener la función contráctil, el corazón humano depende de la producción constante de trifosfato de adenosina (ATP). Dado que el contenido cardíaco de ATP es bajo (5 micromoles/g) y su tasa de hidrólisis es alta, la optimización en la generación de ATP es fundamental para la viabilidad y la funcionalidad del cardiomiocito.

En el corazón humano adulto, aproximadamente el 70% de la producción de ATP deriva de la beta oxidación de ácidos grasos libres3 (AGL). La beta oxidación produce acetil coenzima A (acetil-CoA) que es incorporado al ciclo de Krebs o ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Los carbohidratos representan el 30% restante del sustrato utilizado por el miocardocito. El metabolismo de la glucosa puede dividirse en dos componentes fundamentales: la glucólisis anaeróbica y la oxidación de la glucosa. La glucólisis, que es el primer paso del metabolismo de la glucosa, tiene la ventaja de producir ATP sin la necesidad de oxígeno. En la oxidación de la glucosa (o glucólisis aeróbica) el piruvato producido en la glucólisis anaeróbica es metabolizado por la piruvato deshidrogenasa (Pdh), hasta lograr acetil-CoA, que sigue su camino hacia el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. En el ciclo de Krebs se generan nicotinamida adenina dinucleótido reducido y flavina adenina dinucleótido reducido. Estos equivalentes reductores son oxidados en la cadena transportadora de electrones de la mitocondria con generación posterior de ATP, con lo que la energía es almacenada en forma de energía química.

Metabolismo cardíaco durante la isquemia

El corazón fetal, por su parte, que opera en condiciones de hipoxia, utiliza principalmente glucosa como sustrato para la producción de energía. El cambio hacia el uso de AGL como sustrato preponderante ocurre tempranamente en el período posnatal4. En la isquemia moderada a severa en corazones humanos adultos, aumenta la utilización miocárdica de glucosa como sustrato para la producción de energía5,6. Sin embargo, los AGL siguen representando el sustrato principal7,8.

Durante la isquemia, la hipoxia tisular genera una disminución en el metabolismo oxidativo de ácidos grasos y de carbohidratos, con lo que disminuye la eficacia celular en la producción de ATP. El metabolismo aeróbico residual utiliza fundamentalmente AGL como combustible. La relativa alta tasa de beta oxidación suprime el camino de oxidación de la glucosa por ejercer un efecto inhibitorio directo sobre la piruvato deshidrogenasa9. En ausencia de disponibilidad de oxígeno, la glucólisis anaeróbica aumenta y cobra importancia en la generación de ATP. Sin embargo se producen grandes cantidades de ácido láctico que disminuyen el pH intracelular y plasmático. El aumento de la concentración de lactato y de protones se asocia a una reducción de la función contráctil10. El escaso ATP generado no es suficiente para mantener la función contráctil ni la homeostasis iónica, con lo que aumenta la concentración intracelular de sodio y calcio, con efectos deletéreos. Además, la acumulación de metabolitos de la beta oxidación se asocia a una disminución del umbral para generar arritmias ventriculares11.

La utilización de la glucosa representa una ventaja energética. Si bien la beta oxidación produce más cantidad de ATP que la glucólisis en condiciones aeróbicas (en términos de ATP por gramo de sustrato), lo hace a expensas de un mayor consumo de oxígeno. De hecho, los ácidos grasos requieren entre un 10 y un 15% más de oxígeno que la glucosa para generar igual cantidad de ATP7. Es decir, que en términos de consumo de oxígeno, la utilización de la glucosa optimiza la producción de ATP.

Sería esperable, en este contexto, que intervenciones que modulen el metabolismo energético disminuyendo la oxidación de ácidos grasos, resulten en efectos beneficiosos en el tratamiento de la cardiopatía isquémica.

Mecanismo de acción de la trimetazidina

La TMZ actúa fundamentalmente mediante la inhibición selectiva de la enzima 3-ketoacil-coenzima A tiolasa (3-KAT), una enzima involucrada en la beta oxidación12. Así, inhibe la oxidación de ácidos grasos y aumenta la producción de energía a partir de la glucosa, hecho que ha sido comprobado mediante estudios con tomografía por emisión de positrones (FDG PET)13. El aumento de la utilización de glucosa optimiza la producción de ATP en condiciones de hipoxia. La inhibición de la beta oxidación permite que la Pdh transforme el piruvato en acetil-CoA, con lo que aumenta el sustrato para el ciclo de Krebs a partir de glucosa y disminuye la producción de lactato.

Se ha demostrado que la TMZ previene la disminución del contenido celular de ATP, reduce las consecuencias nocivas de la acumulación de calcio intracelular y disminuye el aumento de sodio y protones en el interior de los cardiomiocitos durante la isquemia reperfusión14.

Estudios clínicos y recomendaciones de uso

Se ha estudiado el uso de TMZ comparándola con placebo y demostró mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes con angina crónica estable15-18. Al comparar TMZ con agentes antianginosos que disminuyen la frecuencia cardíaca, como betabloqueantes o bloqueantes cálcicos, la TMZ mostró eficacia similar sin influir en la frecuencia cardíaca19-21. Varios estudios han demostrado el efecto beneficioso de combinar TMZ con agentes cronotrópicos negativos. Un estudio doble ciego, controlado, investigó el uso aditivo de la TMZ en 426 pacientes con angina crónica estable tratados con metoprolol. Se comparó metoprolol asociado a TMZ vs. metoprolol más placebo y se realizó un seguimiento de 12 semanas22. El grupo que asociaba TMZ disminuyó significativamente el número y la intensidad de episodios anginosos y la necesidad de consumo de nitratos de acción corta por semana. Además, aumentó el tiempo total de ejercicio (TTE), el tiempo hasta el inicio de la angina y el tiempo hasta la aparición de 1 mm de infradesnivel del segmento ST (T1). Otro estudio doble ciego, controlado, aleatorizado, realizado con 223 pacientes con angina crónica estable tratados con atenolol, investigó la utilidad de la adición de TMZ como parte del tratamiento23. El grupo de pacientes con TMZ mejoró significativamente el T1 y el tiempo de inicio de angina. Resultados concordantes con los anteriores fueron encontrados al estudiar la asociación de TMZ con bloqueantes cálcicos no dihidropiridínicos24,25. En el Trimetazidine in Angina Combination Therapy (TACT), la combinación de TMZ con betabloqueantes o nitratos mejoró significativamente los síntomas anginosos26. Otro estudio investigó la utilidad de agregar TMZ en pacientes diabéticos tratados con una sola droga de la terapia antianginosa convencional (betabloqueantes, nitratos o bloqueantes de los canales de calcio). El grupo que asoció TMZ aumentó el TTE, el tiempo hasta el inicio de angina, y el T1. Además, disminuyó la frecuencia de episodios anginosos y el uso de nitratos por semana27. El VASCO trial, un estudio doble ciego, controlado, randomizado, estudió el efecto de agregar TMZ en 4755 pacientes con angina crónica estable tratados con atenolol, a los que siguió durante 12 semanas28. Aunque se encontró una tendencia a favor del grupo al que se le agregó TMZ, los resultados no alcanzaron significancia estadística. Estos resultados no concuerdan con los obtenidos en otros estudios y pueden ser atribuidos a que la mayoría de los pacientes en el estudio presentaban enfermedad leve que estaba adecuadamente controlada con atenolol. Esto fue confirmado en análisis complementarios en los que, en el subgrupo de pacientes con sintomatología más severa, los resultados alcanzaron significancia estadística y se comprobó una mejoría del TTE, del T1 y del tiempo hasta el inicio de angina29. Un metaanálisis que incluyó 23 trials y 1378 pacientes con angina crónica estable demostró que la TMZ (comparada con placebo, como droga única o en combinación con la terapia antianginosa convencional) disminuye la frecuencia de episodios anginosos y el consumo de nitratos por semana y aumenta el T130.

En cuanto al perfil de efectos adversos, la TMZ es una droga generalmente bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes son molestias gastrointestinales, nauseas y vómitos. Además, con el uso prolongado y sobre todo en pacientes añosos, puede generar o exacerbar trastornos extrapiramidales o de la marcha, que en general remiten tras la suspensión del fármaco31. Por otro lado, debe utilizarse con precaución cuando existe afección renal y está contraindicada cuando hay enfermedad renal grave.

Las Guías de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Cardiología del año 2013 recomiendan el uso de un betabloqueante o un bloqueante cálcico no dihidropiridínico asociado a nitratos de acción corta para el tratamiento de los síntomas en pacientes con angor crónico estable1. Si los síntomas no son adecuadamente controlados se recomienda pasar a la otra opción (betabloqueante o bloqueante cálcico) o combinar un beta bloqueante con un bloqueante cálcico dihidropiridínico (especialmente en casos con baja frecuencia cardíaca). El uso o la adición de otros agentes antianginosos, entre ellos la TMZ, pueden considerarse si los síntomas no son controlados con la terapia de primera línea o cuando esta está contraindicada o no es bien tolerada (evidencia clase IIb, nivel B para la TMZ). Las mismas Guías contraindican la TMZ en pacientes con afección renal grave y en pacientes con Enfermedad de Parkinson u otros trastornos motores como temblor, rigidez muscular, trastornos de la marcha y síndrome de las piernas inquietas.

Conclusión

La TMZ es una droga ampliamente estudiada en el ámbito de la cardiología32-36. Representa un enfoque diferente al clásico ya que ejerce su efecto cardioprotector a través de la modulación del sustrato involucrado en el metabolismo energético. Estudios en animales y en humanos han generado evidencia suficiente para que sea incluida en las recomendaciones actuales del tratamiento del angor crónico estable.

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Autores

Juan Pablo Ortiz Frágola
Instituto de Investigaciones Cardiológicas “Prof. Dr. Alberto C. Taquini”, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos “Juan A. Fernández.
Francisco Azzato
Instituto de Investigaciones Cardiológicas “Prof. Dr. Alberto C. Taquini”, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.

Autor correspondencia

Juan Pablo Ortiz Frágola
Instituto de Investigaciones Cardiológicas “Prof. Dr. Alberto C. Taquini”, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos “Juan A. Fernández.

Correo electrónico: jportizfragola@gmail.com

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Revista Argentina de Cardioangiología intervencionista
Número 2 | Volumen 8 | Año 2018

Titulo
Trimetazidina y angina crónica estable: del metabolismo cardíaco al uso actual

Autores
Juan Pablo Ortiz Frágola, Francisco Azzato

Publicación
Revista Argentina de Cardioangiología intervencionista

Editor
Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionistas

Fecha de publicación
2018-06-30

Registro de propiedad intelectual
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