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Revisión por expertos

Acerca de estudios aleatorizados y observacionales

Jorge Thierer

Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiología 2018;(146):0215-0219 


Cuando se gradúa la fuerza de evidencia para formular una recomendación médica, se admite que los estudios aleatorizados tienen preeminencia sobre los observacionales. Los estudios aleatorizados eliminan el sesgo de selección y aseguran la distribución similar de las variables basales conocidas y desconocidas entre la rama de tratamiento activo y el control o comparador. Pero la validez externa de los resultados suele ser cuestionada por ser los pacientes, los médicos y los procedimientos poco representativos de la realidad. Los estudios observacionales tienen en cambio alta validez externa, pero están sujetos a gran cantidad de sesgos y el efecto de confundidores. Hay métodos estadísticos que pueden remediar solo en parte este déficit de los estudios observacionales. La realización de estudios aleatorizados basados en registros, y más pragmáticos a la hora de definir participantes e intervenciones, puede contribuir a salvar la distancia entre uno y otro tipo de estudios. La decisión de obtener la información más pura y menos sesgada, información  fidedigna y representativa, es el paso inicial para avanzar en el camino del conocimiento.


Palabras clave: medicina basada en la evidencia; ensayo clínico controlado aleatorio; estudios observacionales,

When strength of evidence is graduated to formulate a medical recommendation, it is admitted that randomized studies have pre-eminence over observational ones. Randomized studies eliminate selection bias and ensure a similar distribution of known and unknown baseline variables between the active treatment arm and the control or comparator. But the external validity of the results is often questioned because patients, doctors and procedures are not very representative of reality. Observational studies have high external validity, but are subject to a large number of biases and the effect of confounders. There are statistical methods that can remedy only partially this deficit of observational studies. The fulfilment of randomized studies based on registries, that are more pragmatic when defining participants and interventions, can help to bridge the gap between one type of study and another. The decision to obtain the purest and least biased information, reliable and representative information, is the initial step to advance in the path of knowledge


Keywords: evidence-based medicine; randomized controlled clinical trial; observational studies,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.

Recibido 2018-10-01 | Aceptado 2018-11-05 | Publicado 2018-10-31

Figura 1. Relación entre intervención, confundidor y evento.

Figura 2. Ejemplo de confundidor. La descripción de la figura está en el texto. ACO: anticoagulant...

Figura 3. Instrumento PRECIS (pragmatic-explanatory continuum indicator summary). La descripción de...

Introducción

Cuando se clasifica la evidencia sobre la que se formulan recomendaciones en las guías de práctica clínica, la mayor fuerza de evidencia, rotulada como A, es la que corresponde a datos derivados de al menos 2 estudios aleatorizados o metaanálisis. La evidencia B es la que se desprende de un solo estudio aleatorizado o estudios no aleatorizados de grandes dimensiones (cohorte, caso control), y la C la que corresponde a consenso de opinión de expertos, reporte de casos o estándar de cuidado. Está instalada, entonces, ya desde la clasificación, la preeminencia de los estudios de intervención aleatorizados sobre los estudios observacionales.

Estudios aleatorizados

Cuando comparamos una intervención determinada (estrategia diagnóstica, droga, procedimiento invasivo, etc.) con un control, un placebo o la ausencia de intervención, si somos nosotros quienes decidimos quién recibirá cada intervención, seguramente los elegidos tendrán características que los diferencien de aquellos en quienes decidimos no intervenir. Consciente o inconscientemente es casi seguro que seleccionaremos para la intervención aquellos en quienes juzgamos más factible que la misma sea exitosa. A la hora de decir, en base a los resultados, si la intervención es útil o no, lógicamente surgirá la duda de si lo que sucede se debe a la intervención, o a las características diferentes de los intervenidos y los no intervenidos. Sin duda, la gran ventaja de los estudios aleatorizados radica en que justamente la asignación aleatoria de las intervenciones asegura la distribución balanceada de las características basales conocidas y desconocidas, y elimina el sesgo de selección. Si se demuestra un efecto estadísticamente significativo de la nueva intervención respecto de su comparador (placebo u otra intervención), el mismo podrá ser atribuido a esta y no a otros factores (confundidores), que por estar desigualmente repartidos entre ambas ramas pueden ser los verdaderos responsables de la diferente evolución1. La Figura 1 ilustra la relación entre intervención, confundidor y evento. La Figura 2, un ejemplo: el empleo de anticoagulantes orales (ACO) en pacientes con fibrilación auricular asegura menor incidencia de accidente cerebrovascular (ACV). Pero si indicamos ACO a pacientes con tensión arterial normal, y por lo tanto con menos riesgo de ACV, no sabremos a qué atribuir esta menor incidencia.

Además de eliminar el sesgo de selección, los estudios aleatorizados tienen una serie de ventajas: diseño y análisis rigurosos; en muchos casos la instauración del ciego (doble ciego, simple ciego, e incluso la adjudicación ciega de eventos por personal no involucrado en las acciones cotidianas del estudio) que evita el sesgo de observación; el control (con placebo, cuando es posible, para descartar el efecto placebo que toda intervención acarrea, y si no lo es, con un control preferentemente concurrente); y el seguimiento estrecho de todos los incluidos para evitar pérdida de pacientes y por ende el sesgo de seguimiento diferencial2.

Pero es justo reconocer en los estudios aleatorizados un conjunto de “puntos débiles”. Por empezar, las instituciones, médicos y pacientes que participan de los mismos tienen la voluntad de participar y aceptan el proceso de asignación aleatoria y los controles frecuentes. No son por lo tanto similares a aquellos que por diferentes razones no lo hacen (limitaciones por disponibilidad de tiempo o cercanía, deseo tanto del médico como del paciente de instaurar o no instaurar un tratamiento determinado). Y a ello se suma que en general los estudios aleatorizados tienen criterios de inclusión y exclusión estrictos, razón por la cual el grueso de los pacientes considerados inicialmente para participar terminan no haciéndolo. De allí que son estudios de baja validez externa. Hay por otra parte un presupuesto al que deben ceñirse, lo cual impone limitaciones económicas y de duración en el seguimiento. Y, por último, no son útiles para definir la incidencia de eventos o efectos adversos muy poco frecuentes3.

Algunas dudas surgen naturalmente al examinar la lógica de implementación de los estudios aleatorizados. Es cierto sí que la aleatorización elimina el sesgo de selección. Pero no es menos cierto es que se selecciona la población que participará del ensayo. Y esa población seleccionada es sin duda aquella donde la intervención tiene más probabilidad de demostrar su efecto beneficioso, si lo hubiera. Procedimientos de control y seguimiento estrecho, pacientes que acuden a todas las visitas, y libres de comorbilidades que amenacen la evolución y el cumplimiento más allá de la patología de interés, análisis frecuentes, etc. Los centros, procedimientos, médicos y pacientes de la vida diaria en general no aseguran tanta perfección.

Un instrumento que puede ser útil a la hora de juzgar la validez externa de un estudio es el PRECIS (pragmatic-explanatory continuum indicator summary)4. Considera una serie de ejes que deben ser valorados a la hora de definir dicha validez: la selección de los participantes, la flexibilidad con la que se aplica la intervención, la selección de los médicos que la aplican, cuál es el comparador usual, cómo se seleccionan los médicos que aplican el comparador, si hay visitas de seguimiento formales, cómo y quién adjudica el punto final, si se mide o no la adherencia de los pacientes y los médicos, y si todos los pacientes son analizados. Cuanto más se parece un estudio a la práctica cotidiana, se dice que es más pragmático. Si por el contrario se caracteriza por intervenciones y mediciones muy estrictas, que lo asemejan más a un ensayo de laboratorio, se dice que es un estudio explicativo. Cuanto más explicativo, seguramente más validez interna y menos validez externa. La Figura 3 ilustra gráficamente el instrumento. Cada semieje representa una de las características citadas. Sobre el mismo se coloca un punto que cuanto más cercano al centro implica un control más estricto y mayor exigencia. Se unen los puntos entre sí y se delimita de esta manera un polígono. Cuanto mayor la superficie que cubre, más pragmático el estudio. Cuanto menor, más explicativo. Recientemente hemos conocido una actualización de este instrumento, el PRECIS 25.

La postura oficial es que un ensayo aleatorizado parte a priori de un nivel de evidencia alto. El instrumento GRADE plantea sin embargo una serie de puntos que deben ser tenidos en cuenta a la hora de juzgar la calidad de la evidencia. La falta de ocultamiento a la hora de asignar la intervención, la falta de ciego, el reporte selectivo de eventos, la pérdida en el seguimiento, la detención adelantada del estudio, son todas condiciones que disminuyen la fuerza de la evidencia. La inconsistencia o heterogeneidad en los hallazgos (efectos notables para algún punto final y no para otros, o muy diferente fuerza de asociación con diferentes resultados), la imprecisión en los resultados (intervalos de confianza que incluyen el 1 entre los valores posibles de un RR o un OR, o que incluyen el 0 cuando nos referimos a la diferencia en una variable continua) son otros criterios que restan credibilidad a las conclusiones6.

Estudios observacionales

Los estudios observacionales, en los que se comparan pacientes efectivamente tratados de diferente manera, pero en los que la indicación no ha sido aleatoria, merecen, como ya dijimos, una serie de críticas. Son estudios sujetos a gran cantidad de sesgos: sesgo de selección, de observación e inmortalidad (para empezar a recibir una medicación es necesario estar vivo; si se adjudica a los que reciben dicha intervención el tiempo desde que ingresaron a una cohorte hasta que iniciaron el tratamiento, se sobreestima el beneficio de la misma). Hay en estos estudios confusión por indicación (se indica determinada conducta o tratamiento en los que pueden recibirla, y por tanto tienen condiciones que se vinculan con la evolución más allá de lo que se haga) y confusión residual (factores que influyen en el pronóstico y que no son tomados en cuenta en el análisis de las características basales). Por supuesto que también en el caso de los estudios observacionales hay limitaciones económicas: mantener un registro aceitado no es sencillo y demanda de grandes esfuerzos. La vinculación de diferentes bases administrativas es una forma de implementar un seguimiento adecuado de los pacientes, pero por su naturaleza puede haber errores en la forma de caratular diversos eventos7.

Los estudios observacionales tienen desde ya una serie de ventajas: alta validez externa, definen la adherencia real a una estrategia o intervención, mayor duración de seguimiento y detección de eventos y efectos adversos poco frecuentes2.

En los últimos años se ha revalorizado el papel de los registros de pacientes. Se define a un registro como un sistema organizado que usa métodos de estudio observacional para recolectar datos uniformes (clínicos y otros) para evaluar resultados específicos para una población definida por una enfermedad, afección o exposición particulares y que sirve a uno o más propósitos predeterminados científicos, clínicos o de política sanitaria. La recolección de los datos se hace con un propósito definido, con definiciones preespecificadas de datos coleccionados de manera uniforme, que reflejan el estado clínico del paciente. Al menos un elemento del registro es activo. Pueden enriquecerse al vincularse con otras bases de datos; en general son estudios de cohorte, pero pueden albergar otro tipo de estudios. Son esenciales para describir la historia natural de la enfermedad, definir efectividad y costo efectividad en el mundo real, definir seguridad y daño potencial de las intervenciones, describir calidad de cuidado y barreras en la atención y son fuente de datos para la investigación de resultados centrados en el paciente y, dato no menor, base para la realización de estudios de intervención8,9. Si se va a considerar solo la información proveniente de estudios observacionales, algunas aproximaciones estadísticas pueden intentar salvar las limitaciones mencionadas: análisis multivariado, puntaje de propensión10, diseños de nuevo usuario, modelos estructurales marginales, variables instrumentales11.

Supongamos que en una población de pacientes con fibrilación auricular se compara la evolución de los pacientes tratados o no con anticoagulantes. Vemos que los anticoagulados tienen mejor evolución. El tratamiento ha sido decidido en cada caso por el médico de cabecera, no se trata de una intervención aleatoria. Como es claro que debe haber sesgos y confundidores vinculados con la diferente evolución de uno y otro grupo, una primera forma de resolver el problema es llevar a cabo un análisis multivariado, en que la variable predicha o resultado sea, por ejemplo, mortalidad; y entre las variables predictoras consideremos todas aquellas que sabemos vinculadas con la evolución, pero también el tratamiento anticoagulante. Si ajustando por todas las variables citadas, el tratamiento anticoagulante aparece como predictor independiente de mortalidad, podemos suponer que esa relación realmente existe. Pero es claro que hemos ajustado solo por las variables conocidas, y que debe haber otras variables confundidoras desconocidas (por las que no pudimos ajustar) que pueden ser las verdaderas responsables de lo observado.

Otro de los procedimientos más empleados es la confección de un puntaje de propensión. ¿En qué consiste? En el estudio de observación que citamos se empieza buscando (mediante regresión logística) cuáles son los predictores independientes de uso de anticoagulantes en la población considerada. Con esos predictores se construye un score o puntaje de propensión, que asume para cada individuo observado un valor, de acuerdo a la presencia o ausencia de cada predictor. Se supone que cuanto mayor el puntaje, mayor la probabilidad de estar tratado con anticoagulantes. Pero no todos los que tienen un puntaje alto están efectivamente tratados con esas drogas, ni todos los que tienen puntaje bajo no lo están. Lo que se hace es, para cada valor del puntaje de propensión (que implica determinada probabilidad de estar tratado), aparear una persona efectivamente tratada y una que no lo está. Se generan entonces dos cohortes, que tienen igual puntaje de propensión promedio para recibir tratamiento, pero una de las cohortes está efectivamente tratada y la otra no. Como se comprenderá, de esta manera se busca simular lo que pasa en un estudio aleatorizado, en que personas con igual probabilidad de ser tratadas o no, reciben la intervención en forma aleatoria. Pero el procedimiento tiene su talón de Aquiles: cuando aleatorizamos repartimos por igual las características conocidas y las desconocidas en ambas ramas; cuando construimos un puntaje de propensión, solo repartimos por igual las características conocidas, y por lo tanto no podemos excluir que haya “algo” desconocido, verdaderamente responsable de la diferente evolución de ambos grupos. Los defensores del empleo de análisis multivariado o uso de un puntaje de propensión para equiparar estudios observacionales a aleatorizados sostienen que si la mayoría de las variables que se sabe relacionadas con la evolución aparecen en el análisis, la variable desconocida tendría que tener muy alta fuerza de asociación con el evento para cambiar el sentido de la observación10.

Indudablemente, el surgimiento del concepto de big data, con la posibilidad de manejar y analizar simultáneamente datos poblacionales de gran cantidad de bases de distinta índole –administrativas, de estudios y análisis, prescriptivas, de hospitalización, etc.– implicará un avance notable, y que por ahora solo vislumbramos, en nuestra capacidad de emplear datos observacionales y deducir de ellos reglas predictivas que permitan acercarnos a una medicina de precisión12.

¿Qué hacer frente a esta contradicción entre estudios observacionales y aleatorizados, y cómo potenciar las ventajas de cada uno? La realización de estudios aleatorizados pragmáticos, que conserven la aleatorización pero con un diseño simple y con criterios de inclusión y exclusión más laxos, y que reproduzcan las condiciones normales de seguimiento de los pacientes con la frecuencia habitual de visitas y prácticas es una opción5. Otra, la realización de estudios aleatorizados basados en registros, donde en principio todos los incluidos pueden ser sometidos al estudio con amplia validez externa13.

De acuerdo con las palabras de Sir Michael Rawlins, cabeza de NICE (the National Institute for Health and Care Excellence): “Experimento, observación y matemáticas individual y colectivamente tienen un rol crucial en proveer la base de evidencia para la moderna terapéutica. Argumentos sobre la importancia relativa de cada uno son una distracción innecesaria. Las jerarquías de evidencia deberían ser reemplazadas por aceptar e incluso abrazar una diversidad de aproximaciones”14. Observación y experimentación deben ser vistas como aliadas, y no como enemigas. Cada una potencia las ventajas de la otra, y disimula al menos en parte sus flaquezas15.

Observación vs. experimentación

en la práctica cotidiana

y el verdadero problema

Suele plantearse la oposición de argumentos acerca de tomar conductas cuando no hay estudios aleatorizados acerca su implementación, o acerca de qué hacer con los potenciales hallazgos.

Vayamos por partes. La inmensa mayoría de las conductas que tomamos a diario en la práctica médica no se basan en estudios aleatorizados. Cuando nos remitimos a las guías de práctica sucede algo similar. De 133 recomendaciones que formula la guía de práctica de Insuficiencia Cardíaca de la Sociedad Europea de Cardiología de 2016 para la insuficiencia cardíaca crónica16, solo el 24,8% son A; el 30,8% son B y el 44,4 % son C. Y esto es particularmente notable cuando nos referimos a conductas diagnósticas. Si nos remitimos a este apartado en el Consenso de Insuficiencia Cardíaca de la Sociedad Argentina de 2016, de 19 recomendaciones, 13 son C y 6 son B. No hay recomendaciones sobre diagnóstico con evidencia A. Es decir, que en general las conductas en este campo son en gran parte empíricas; no se sustentan ni siquiera en estudios observacionales. Pareciera no haber verdadero interés en encontrar justificación firme para la mayor parte de nuestras prácticas17.

Muchas veces el examen cuidadoso de los datos de que se dispone puede darnos sorpresas. Por ejemplo, la realización de un electrocardiograma (ECG) basal, o incluso uno de esfuerzo, es parte habitual de la práctica cardiológica. Muchos médicos consideran que la información que brinda complementa la que entregan las variables clínicas. Una revisión sistemática y categorización de la evidencia disponible formulada a pedido de la Fuerza de Tareas de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF, por su sigla en inglés) acaba de publicarse. Y, para gran sorpresa de todos, resulta que no hay estudios que hayan explorado la utilidad del ECG de esfuerzo en personas de bajo riesgo; y en aquellos de riesgo moderado a alto no hay evidencia firme de repercusión favorable, y la mejoría de los modelos pronósticos tradicionales con el agregado de datos ECG es al menos discutible18. De allí que en estos pacientes se mantenga que no hay información consistente. Es tremendamente ilustrativo que con la cantidad incontable de ECG que se llevan a cabo en millones y millones de personas cada año, preguntas sencillas sobre su utilidad no puedan ser respondidas. Este es solo un ejemplo de cómo conductas que entendemos “indiscutibles” pueden ser sometidas a escrutinio, y no encontrar evidencia clara para implementarlas.

Podemos sí sostener que parece excesivo entender como “evidencia” solo lo que proviene de ensayos aleatorizados. En realidad, la Medicina Basada en la Evidencia fue, en sus orígenes, la idea de basar nuestra conducta en la mejor evidencia disponible19. Esa información puede provenir entonces de estudios aleatorizados u observacionales. La asignación aleatoria, en virtud de todo lo expuesto, no es garantía indiscutible de evidencia fuerte. Hay estudios aleatorizados de mejor o peor calidad, más o menos creíbles, con conclusiones más o menos extrapolables a todos nuestros pacientes. En el otro extremo, hay estudios observacionales de mejor o peor calidad, y sobre los que podemos formular las mismas apreciaciones. Así como la aleatorización por sí sola no es garantía indiscutible, tampoco lo es la observación, si no es rigurosa, completa y sólidamente constituida. Cada una de las fuentes de información debe ser adecuadamente evaluada, analizada y juzgada. Y seguiremos discutiendo hasta el hartazgo cada aseveración; muchas verdades inconmovibles que se sostuvieron durante décadas se han derrumbado ante la aparición de nuevos hallazgos.

Conclusiones

Está claro que a lo que no se debe renunciar de ninguna manera es al imperativo de tener siempre en cuenta la mejor información, la más pura y menos sesgada. En países como los nuestros, creo que en muchos aspectos estamos en una etapa previa de la discusión. No se trata del antagonismo entre datos de estudios observacionales o aleatorizados; se trata de tener datos. Es la falta de un registro elemental de lo que se hace (en forma integral, no aquello que surge de iniciativas parciales y bienintencionadas) el pecado original de nuestra práctica. A remediar el mismo deberían dirigirse nuestros esfuerzos. Si la necesidad de disponer de información se hace carne en nuestras sociedades, es de esperar que lo que sigue se dará por añadidura.

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Autores

Jorge Thierer
Jefe de la Unidad de Insuficiencia Cardíaca. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quirno” (CEMIC)..

Autor correspondencia

Jorge Thierer
Jefe de la Unidad de Insuficiencia Cardíaca. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas “Norberto Quirno” (CEMIC)..

Correo electrónico: sinuhe63@yahoo.com

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Editor
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Fecha de publicación
2018-10-31

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