Figura 1. Edad en meses de los primeros síntomas según diagnóstico. ALV: grupo de niños alérgicos a la leche de vaca. Control: grupo de niños sanos.

Figura 2. Análisis de Correspondencias Múltiple: diagrama conjunto de puntos de categorías. ALV: grupo de niños alérgicos a la leche de vaca. Control: grupo de niños sanos

Figura 3. Factores de riesgo de desarrollar ALV según criterios mayores y menores. ALV: alergia a la leche de vaca. MCI: manifestaciones clínicas al inicio

Tabla 1. Asignación de puntajes basados en los OR individuales de factores significativos para la construcción de un índice predictivo del riesgo de ALV

Tabla 2. Perfiles clínicos según la probabilidad estimada de ALV por el modelo de regresión logística.

Tabla 3. Evaluación diagnóstica del índice predictivo basado en la combinación de criterios.

Tabla 4. Comparación de la efectividad diagnóstica de los índices predictivos de riesgo de padecer ALV.

Introducción

La hipersensibilidad a la leche de vaca conforma un grupo de entidades clínico-patológicas con asiento único en el aparato digestivo o que involucran a otras aéreas tales como la piel y el sistema respiratorio que, habitualmente, tienen en común una exagerada producción de anticuerpos IgE específicos (comprobables en casi el 60% de los casos). También son responsables de la enfermedad las reacciones mediadas por células y, en orden decreciente, las citotóxicas y las inducidas por complejos inmunológicos1. Entre otras alergias alimentarias, la historia natural de la alergia a la leche de vaca (ALV) es la más ampliamente estudiada hasta la actualidad2,3. A partir del clásico estudio de Bishop y colaboradores, el grado de predicción se fundamenta en los conocimientos que se tienen sobre su evolución natural4. Las investigaciones sobre su marcha y resolución presentan marcadas discrepancias que podrían deberse a distintos criterios de selección de los pacientes y a variaciones étnicas y geográficas.

Desafortunadamente, los resultados de los estudios sobre la historia natural de la ALV no han provisto aún de un cuadro sintomático o sindrómico claro y consistente que ayude al abordaje de la enfermedad5,6. Como consecuencia, el manejo del niño ALV permanece como un gran desafío para el médico tratante. Sin dudas, indicar la supresión del alimento acarrea riesgo para el estado nutricional del paciente y genera gran preocupación en sus padres. En todos los casos, el desarrollo de la ALV es dependiente de la calidad de los epitopes antigénicos de las proteínas de la leche responsables de la hipersensibilidad y de la presencia de una serie de factores genotípicos y fenotípicos involucrados en la regulación de la permeabilidad intestinal. Estos factores estarían comprometidos en su fisiopatogenia y en otros tipos de inflamación intestinal7. Por otra parte, la sensibilización es más probable cuanto más temprano se incluyen las proteínas lácteas en la dieta. Más aún, los procesos digesto-absortivos de antígenos alimentarios y el sistema inmune mucosal muestran marcados cambios según el tipo de alimentación y el desarrollo del niño8-10.

Por lo antes expuesto, tanto el tipo de alimentación recibida durante los primeros meses de la vida como la edad del lactante al tiempo en que comienzan las manifestaciones clínicas de hipersensibilidad a la leche de vaca parecen constituir fuerzas que dirigirán la marcha alérgica, aunque no excluyentes. La evolución de la ALV parece estar determinada, además de las características del huésped, por la influencia conjunta de genes y factores epigenéticos.

El objetivo de esta investigación fue identificar aquellos factores de riesgo que adquieren mayor peso en el desarrollo de la ALV en lactantes pequeños con el fin de determinar perfiles e índices predictivos específicos que ayuden a alcanzar un precoz diagnóstico y tratamiento.

Material y métodos

Se realizó un análisis observacional y retrospectivo de historias clínicas, tomadas al azar, de 91 niños con diagnóstico de ALV y de 91 controles de ambos sexos, menores de 6 años de edad. Los datos de los controles fueron extraídos de historias clínicas, también tomadas al azar, pertenecientes a niños que no tenían diagnóstico de enfermedad alérgica ni de enfermedad crónica alguna. Todos los pacientes provenían de zonas urbanas y suburbanas de la ciudad de Río Cuarto y fueron asistidos en el Servicio de Alergia del Hospital San Antonio de Padua. Este estudio fue evaluado y autorizado institucionalmente y no requirió del consentimiento informado de los padres de los pacientes debido a que se realizó en forma retrospectiva.

Como criterio de inclusión se tomaron los casos cuyo diagnóstico se basó en una prueba de provocación oral abierta positiva. Se excluyeron niños que tenían alguna patología sistémica y aquellos cuyas madres hubieran estado bajo dieta restrictiva o algún tipo de control ambiental durante el embarazo y/o la lactancia. Los pacientes fueron agrupados teniendo en cuenta el tipo de alimento recibido hasta los 3 meses de edad en: 1) grupo F (alimentados con fórmulas a base de leche de vaca), 2) grupo P (alimentados exclusivamente con pecho materno) y 3) grupo M (alimentados con fórmulas a base de leche de vaca y con pecho materno). Adicionalmente, para cada paciente se registraron: a) la edad (en meses) en la que se presentan los primeros síntomas, b) la existencia o no de historia familiar de atopía (rinitis, asma, eczema), tanto para el padre como para la madre, c) si hubo exposición al humo de cigarrillo, d) la ausencia o presencia de diarrea, vómitos, cólicos, eritema, urticaria, dermatitis atópica/eccema, asma y/o rinitis y e) la categorización positiva o negativa en función de la ratificación o no de la etiología, luego de excluir de la dieta a la leche de vaca por un lapso de 14 días y reintroducirla (prueba de desafío oral abierto).

Análisis estadístico

Se efectuó un análisis estadístico descriptivo de todas las variables consideradas en el estudio; las continuas se resumen como media ± desviación estándar y mediana con rango intercuartílico, y las categóricas como porcentajes. Para determinar la relación de cada factor con el diagnóstico, se realizaron análisis bivariados a través de la prueba χ2 de independencia, cálculo de odds ratio (OR), contrastes para diferencias de medias paramétricos (test t para muestras independientes) y no paramétricos (pruebas de Kolmogorov-Smirnov y de Mann-Whitney), según fuera apropiado. Las técnicas multivariadas de análisis de correspondencias múltiples y regresión logística se emplearon para el estudio de los factores que inciden de manera conjunta en la probabilidad de ser ALV y posterior determinación de perfiles clínicos. Adicionalmente, se elaboraron tres índices predictivos de riesgo de alergia a leche de vaca basados en la ponderación de cada factor según los OR individuales, los correspondientes a la regresión logística y en la identificación de criterios mayores y menores; la efectividad diagnóstica de cada uno se evaluó mediante el área bajo la curva ROC, sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo.

Para los contrastes se consideró un nivel de significación del 5% (p<0,05) y un 95% de confianza para la construcción de los intervalos informados (IC).

Resultados

Se estudiaron 182 pacientes, con 86 niñas (47%) y 96 niños (53%). De los 91 pacientes ALV, 58% eran varones, mientras que en los controles hubo mayor proporción de mujeres (53%). El género no resultó un factor significativo en el diagnóstico de la ALV (p=0,138). La mayoría de los niños del grupo ALV recibieron alimentación mixta (M) 54%, seguida de alimentación materna exclusiva (P) 32%, mientras los controles recibieron mayoritariamente P (45%), seguida de M (40%). Para ambos grupos la proporción de pacientes que recibió fórmulas a base de leche de vaca (F) fue la más baja 14% y 15%, respectivamente. No se observó una asociación estadísticamente significativa entre el tipo de alimentación y el diagnóstico (p=0,13). Reagrupadas las categorías en P y en F más M, tampoco se encontró asociación significativa al 5%, aunque sí existió al 7% (OR=1,75; IC95%: 0,98-3,21; p=0,067).

Dentro de las manifestaciones clínicas que aparecían al inicio de la enfermedad, el sistema respiratorio estaba afectado en el 86% de los niños del grupo control y sólo en el 17% del grupo ALV (OR=0,18; IC95%: 0,09-0.37; p<0,001). Estas diferencias se revirtieron para el sistema gastrointestinal: 28% de los ALV y 3% de los controles (OR=38,23; IC95%: 12,85-113.65; p<0,001) y para las manifestaciones dérmicas 14% de los ALV y 10% de los controles (OR=3,84; IC95%: 1,69-8,75; p=0,001). La combinación de dos o más manifestaciones clínicas se presentó en el 42% de los ALV y en el 1% de los controles (OR=64,53; IC95%: 8,61-483,71; p<0,001).

Los tipos de síntomas al inicio de la enfermedad fueron en orden de frecuencia para el grupo ALV: 1) combinación de dos o más (42%), divididos en a) diarrea + rinitis (26%); b) rinitis + dermatitis atópica/eccema (6%), c) diarrea + dermatitis atópica/eccema + sibilancias (6%) y d) diarrea + vómitos + dermatitis atópica/eccema (4%); 2) gastrointestinales como: diarrea, vómitos, reflujo gastroesofágico, cólicos (28%); 3) respiratorias: rinitis y/o sibilancias (16%) y 4) dérmicas: dermatitis atópica/eccema y/o eritema (14%). El 45% de los controles presentaron rinitis, el 35% sibilancias y el 11% dermatitis sin eccema, entre los más relevantes.

Sólo 11 pacientes de los 182 estudiados tuvieron diagnóstico de reflujo gastroesofágico (73% de ellos pertenecían al grupo ALV).

La prueba de provocación fue positiva en todos los niños ALV y en sólo 7 pacientes fue necesario repetirla con el fin de confirmar el diagnóstico.

Las diferencias entre las medias de la edad al inicio de los síntomas para el grupo ALV y para el grupo control resultaron significativas al 1% (p<0,001), tanto en la aplicación de contrastes paramétricos como no-paramétricos (Figura 1).

Según el tipo de alimentación recibida por cada grupo, el inicio de la enfermedad en los lactantes ALV se ordenó como sigue: F (5 meses), M (8 meses) y P (9 meses) y P (18 meses), F (21 meses) y M (23 meses) en los controles. No se registraron diferencias estadísticamente significativas (prueba ANOVA) entre las medias de la edad de inicio de la enfermedad según el tipo de alimentación recibida dentro del grupo ALV (p=0,12) ni en los controles (p=0,13).

El 80% de los niños ALV tenían antecedentes familiares de alergia, la mayoría eran maternos 32%, 25% de ambos progenitores y 23% del padre, mientras que el 63% de los controles los presentaban, correspondiendo el 24% al padre, el 22% a la madre y el 17% a ambos. Hubo asociación significativa entre antecedentes familiares de alergia y diagnóstico de ALV (p=0,04) y entre los pacientes con o sin antecedentes maternos de alergia (OR=2,13; IC95%: 1,18-3,85; p=0,01).

El 32% de los pacientes estudiados vivían en ambientes de fumadores y el 60% de ellos, pertenecían al grupo ALV. Dentro de los niños ALV, el 39% eran expuestos al humo de cigarrillo vs. 25% de los controles (OR=1,85; IC95%: 1,04-3,48; p=0,049).

A través del modelo de regresión logística binaria se obtuvieron los factores significativos que de manera conjunta pueden incidir en la probabilidad de ser ALV: a) la alimentación en base a Fórmula o Mixta (OR=3,75; IC95%: 1,58-8,89; p=0.003); b) retardo en un mes en la aparición de los primeros síntomas (OR=0,96; IC95%: 0,93-0,99; p=0,007); c) presencia de antecedentes maternos (OR=2,58; IC95%; 1,12-6,03; p=0,028); d) exposición al humo de cigarrillo (OR=2,74; IC95%: 1,10-6,91; p=0,031); e) manifestaciones gastrointestinales (OR=14,71; IC95%: 5,29-40,00; p<0,001); f) combinaciones de síntomas (OR=10,64; IC95%: 1,35-83,81; p=0,025) y g) manifestaciones dérmicas (OR=11;46; IC95%: 3,54-37,11; p<0,001).

Discusión

La edad de inicio de la enfermedad fue marcadamente menor en los lactantes del grupo ALV que en los controles, esto independientemente del tipo de alimentación recibida durante el primer trimestre de vida. Nuestros resultados coinciden con lo comunicado por otros autores en que la exposición oral a proteínas foráneas en las primeras etapas de la vida tiende a inducir sensibilización más que tolerancia y podría determinar hipersensibilidad en individuos predispuestos11-13. Por otro lado, se han encontrado en el suero de lactantes con alimentación materna exclusiva, alérgenos relacionados con las distintas proteínas de la leche de vaca, huevo, trigo y maní, entre otros14,15. De esta manera, los alérgenos ingeridos por la madre y transferidos en mínimas dosis, vía leche materna, podrían favorecer la respuesta Th2 y activar la producción exagerada de IgE en niños con riesgo alérgico16,17. Sin embargo, otros investigadores señalan como no beneficiosa a la exclusión de alimentos probablemente alergénicos de la dieta de la madre durante el embarazo o la lactancia18. El presente estudio revela que la alimentación con leche materna exclusiva (P) proporcionada por madres sin dietas restrictivas, comparada con la alimentación con fórmulas a base de leche de vaca (reunidos F y M), mostró tener cierto efecto protector contra la aparición temprana de la hipersensibilidad a la leche de vaca. Este efecto protector es conocido de ser moderado, limitado y quizás restringido a lactantes con alto riesgo de atopia y no hay datos que demuestren si varía de acuerdo a la herencia genética19,20.

Entre las manifestaciones clínicas que tuvieron lugar al inicio de la enfermedad prevalecieron las combinaciones (gastrointestinales y/o dérmicas y/o respiratorias) seguidas por las gastrointestinales y luego las dérmicas. Coincidiendo con estos resultados, en la mayoría de los estudios sobre poblaciones de niños ALV, existe una sobreposición en la presentación de síntomas que son a menudo confirmados con el desafío oral6.

La rinitis y/o sibilancias también estuvieron presentes al inicio de la enfermedad en los lactantes ALV. Actualmente, esta presentación clínica es considerada como predictiva de la persistencia de ALV21.

Por otro lado, la ALV ha sido asociada con la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y en ocasiones hasta responsabilizada de inducirla. Estos datos obligan a los pediatras a investigar esta posible concomitancia en todos los niños menores de 1 año que tienen ERGE722. Nosotros hallamos un número bajo de lactantes con diagnóstico de RGE, aunque la mayoría de ellos pertenecían al grupo ALV. Coincidentemente, un estudio reciente en niños con ALV y sospecha de ERGE, demostró que la exposición a las proteínas lácteas aumenta poco el número de episodios de reflujo ácido23.

Por razones prácticas y por la edad de los niños, el desafío oral abierto resultó el método adecuado para alcanzar el diagnóstico ya que las pruebas diagnósticas para clasificar a la ALV en mediada o no por IgE poseen baja sensibilidad en lactantes menores de 12 meses de edad 24-26.

La historia familiar de atopia y en especial la materna fue un potente factor de riesgo asociado con el diagnóstico de ALV. Estudios provenientes de gemelos confirman la importancia de la variación genética y más aún cuando ésta se asocia con otras enfermedades atópicas27-29. Sin embargo, los genotipos asociados con la ALV son desconocidos y podrían ser responsables de la marcada variabilidad de la respuesta clínica individual a las proteínas lácteas6. En este sentido, la predisposición genética conduce a la producción de citoquinas predominantemente Th2 (IL-4, IL-5, IL-9 y IL-13) que contribuyen a la sensibilización alérgica, originada en defectos intrínsecos de células T o de células presentadoras de antígenos30,31.

La exposición ambiental al humo de cigarrillo se asoció con el diagnóstico de ALV. Esto sugiere que este factor epigenético podría estar involucrado en el desarrollo de la enfermedad en las etapas tempranas de la vida, especialmente en individuos genéticamente predispuestos32.

Del análisis de correspondencia múltiple, se desprende claramente que los pacientes diagnosticados como ALV se agrupan en torno a varones con una alimentación de tipo mixta que presentan antecedentes familiares de alergia (madre, padre o ambos) y manifestaciones clínicas combinadas o de tipo dérmicas o gastrointestinales, viven en ambientes expuestos al humo de cigarrillo y la edad de los primeros síntomas es anterior a los 12 meses de edad. Los controles por su parte, conforman el grupo de niñas alimentadas exclusivamente con pecho, que no tienen antecedentes familiares alérgicos, viven en ambientes libres de humo de cigarrillo, los primeros síntomas se presentan después del año de vida y las manifestaciones clínicas son respiratorias (Figura 2).

Lo anterior permite determinar distintos perfiles clínicos como por ejemplo, si el lactante no tiene antecedentes maternos de alergia, vive en una ambiente libre de humo de cigarrillo, se alimentó exclusivamente con pecho materno, presenta manifestaciones clínicas respiratorias y los primeros síntomas se dieron a los dos años, la probabilidad estimada de ser ALV es 0,023 (2%); por el contrario, si tiene antecedentes maternos de alergia, su alimentación fue con fórmula o mixta, vive en un ambiente expuesto al humo de cigarrillo, presentó los primeros síntomas en el 1º mes de vida y además tuvo manifestaciones dérmicas, gastrointestinales y combinaciones al inicio de la enfermedad, la probabilidad estimada de ser ALV es de 0,993 (99%). Estos resultados sirvieron para diseñar distintos tipos de modelos que permiten predecir para un perfil clínico de paciente determinado y en función de los factores seleccionados, cuál es la probabilidad que tiene el niño de sufrir ALV (Tabla 1 y Tabla 2). Adicionalmente, nosotros agrupamos aquellos factores fácilmente obtenibles en la práctica clínica diaria y en cualquier nivel de atención, con el fin de elaborar un índice clínico predictivo que facilite al médico tratante la identificación de pacientes con riesgo de desarrollar la enfermedad (Figura 3). Concretamente, el índice identifica como posible ALV aquellos pacientes que presenten 2 criterios mayores y al menos 1 menor ó 1 mayor y al menos 2 menores (Tabla 3).

En la Tabla 4 se resume y compara los principales indicadores de la efectividad diagnóstica de los tres índices considerados para predecir el riesgo futuro de padecer ALV: a) grupo estimado en base a los OR individuales de cada factor, b) grupo pronosticado de la regresión logística y c) grupo estimado según la identificación de criterios mayores y menores.

La utilidad práctica de estos perfiles radica en una temprana identificación de pacientes con riesgo, con el fin de realizarle una prueba de desafío oral abierto para confirmar el diagnóstico y evitar dietas y/o rutinas sociales innecesarias.

Futuros estudios en esta dirección, enriquecidos con la experiencia clínica de médicos que asistan a niños pequeños, especialmente en centros con nutrida casuística, permitirán la validación de esta herramienta. Sin duda, las características genéticas y ambientales propias de las distintas poblaciones que se atiendan podrían conducir a reordenar y/o incorporar modificaciones en los factores de riesgo considerados en este estudio.

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Influencia del tipo de alimentación en el desarrollo de la alergia a la leche de vaca. Factores involucrados en el proceso por el cual se adquiere la enfermedad

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