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Artículo de Revisión

Manifestaciones oculares en la enfermedad de Behçet

Pablo Young, Maite Melina Mayer, Glenda Ernst, Juan C. Barreira

Revista Fronteras en Medicina 2016;(2):0043-0055 


La enfermedad de Behçets es una rara enfermedad de origen inflamatorio. Estudios realizados han asociado la aparición de esta enfermedad con la presencia de HLA B51. Se ha descripto que es más habitual en hombres y los síntomas característicos son los brotes oculares repetidos.
El compromiso ocular es característico en estos pacientes y habitualmente se presenta en los 5 primeros años de evolución. Pueden manifestarse como uveítis anterior, intermedia o posterior según el segmento afectado, aunque lo más habitual es la presencia de panuveítis y vasculitis como la inflamación del segmento posterior.
El tratamiento con corticosteroides ha demostrado eficacia en el control de la inflamación aguda, aunque sería poco efectivo para disminuir las recurrencias. Se ha descripto que los agentes inmunosupresores son efectivos en la prevención de recurrencias en pacientes con EB, aunque los inmunosupresores convencionales tendrían efecto retardado. Otras estrategias utilizadas son el IFN y agentes anti-TNFα, que han demostrado resultados prometedores si bien son necesarios nuevos estudios controlados para hallar las dosis óptimas y la duración de la terapia.
Una compresión profunda de esta enfermedad, del compromiso ocular y del sistema nervioso central que presentan los pacientes podría contribuir a un mejor manejo de aquellos que padecen esta grave enfermedad.


Palabras clave: enfermedad de Behçet, uveítis, inflamación,

Behcet's disease is a rare illness with an inflammatory origin. Several studies have associated the onset of this disease with the presence of HLA B51. It has been described that is more common in men and it is a characteristic of these patients eye symptoms with outbreaks repeated .
Ocular involvement is characteristic in these patients and usually occurs in the first 5 years of evolution. They can present an anterior uveitis, intermediate or later according to the affected segment, although the most common is the presence of pan-uveitis and vasculitis as inflammation of the posterior segment.
Corticosteroid treatments have demonstrated efficacy in the control of acute inflammation, but would be ineffective to reduce recurrences. It has been described that immunosuppressive agents which are effective in preventing recurrences in patients with EB; although conventional immunosuppressive effect would be delayed. Other strategies used are anti-IFN and TNF agents, showing promising results. Nevertheless new controlled studies are necessaries to find the optimal dose and duration of therapy.
A deep understanding of this disease, ocular involvement and central nervous system by patients, could contribute to better management of patients with this serious disease.


Keywords: Behçet's disease, uveitis, inflammation,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido 2016-04-14 | Aceptado 2016-05-31 | Publicado 2016-07-01

Figura 1. Fotografía de Benedict Adamantiades.

Figura 2. Fotografía de Hulusi Behçet.

Figura 3. Características de la uveítis anterior. Ala izquierda, células en cámara anterior y ...

Figura 4. Vitritis con objetivo infiltrado celular denominado “bolas de nieve o algodón”.

Figura 5. Sinequias generando adherencias del iris (izquierda). Neovascularización del iris y...

Introducción

 

La enfermedad de Behçet (EB), también conocida como enfermedad de “la Ruta de la Seda” o “síndrome de Adamantiades-Behçet”, fue descripta en 1931 por el oftalmólogo griego Benedict Adamantiades (1875-1962) (Figura 1) y posteriormente en 1937 por el dermatólogo Hulusi Behçet (1889-1948) (Figura 2). Lleva su nombre ya que fue quien realizó una descripción completa y definió su clínica con la clásica tríada: ulceración oral, genital y lesiones oculares1,2..

Actualmente se conoce que esta enfermedad presenta un proceso inflamatorio crónico que agrupa un conjunto de manifestaciones tales como úlceras orales recurrentes, úlceras genitales, afectación ocular, articular, cutánea, vascular y neurológica3,4. Su origen es multifactorial e incluye factores genéticos, ambientales y geográficos. Más aún, algunos autores han hipotetizado un posible origen infeccioso5-7.

 

Características clínicas

 

Las características más comunes son las úlceras orales aftosas que están presentes en el 90-100% de los pacientes, mientras que las úlceras genitales se presentan en el 68%. En ambos casos, estas suelen ser recurrentes. Las lesiones en piel ocurren en un alto porcentaje (41-94%) y son muy diversas como pápulas, pústulas, pseudo foliculitis acneiforme y eritema nodoso. Otra manifestación es la artritis que ocurre en 47% de los casos, aunque generalmente es oligoarticular y asimétrica, afecta extremidades inferiores y no es erosiva. Entre un 3-30% presentan manifestaciones gastrointestinales como inflamación intestinal crónica, dolor abdominal, diarrea, sangrado intestinal y/o ulceraciones difusas, profundas, en esófago o recto; el 8-31% tiene manifestaciones neurológicas como hipertensión intracraneana8; el 70% de los pacientes presenta afección ocular como uveítis anterior aguda con hipopión, vasculitis retiniana (arterias y venas) neuropatía óptica, infiltrados retinianos, escleritis y organización vítrea que pueden ocasionar ceguera9.

 

Fisiopatología y diagnóstico

 

La EB se considera autoinmune ya que la principal lesión anatomopatológica es la vasculitis necrotizante. Esta suele ser oclusiva y afecta principalmente vasos de pequeño calibre, capilares y vénulas, aunque ocasionalmente pueden afectar venas y arterias10-12. Sin embargo, también se ha descripto una asociación entre la presencia del alelo de histocompatibilidad HLA B51 y la predisposición a padecer esta enfermedad13-16. Esta asociación varía según la región geográfica, es más frecuente en los países de la ruta de la seda como Irak, Irán, China, Turquía, entre otros, y menos frecuente en Europa y EE.UU.13-17. En España la prevalencia es baja, estimada en 5-10 casos por 100.000 habitantes18, mientras que Turquía tiene la prevalencia más alta, entre 80-370 casos por 100.000 habitantes19.

El Grupo Internacional de Estudio para la EB ha establecido criterios clínicos. Dentro de los criterios mayores se encuentra la presencia de las úlceras orales recurrentes, y dentro de los menores la presencia de úlceras genitales recurrentes, inflamación ocular, lesiones en piel como eritema nodoso o reacción positiva a la prueba de patergia20.

La EB debe tenerse en cuenta como criterio diagnóstico cuando nos encontremos ante una uveítis anterior o posterior con la presencia de células en el vítreo o vascularización retiniana. Puede existir afectación del segmento anterior en forma de uveítis anterior e iridociclitis con hipopión o del segmento posterior en forma de uveítis posterior, coriorretinitis y vasculitis que puede dejar atrofia retiniana. La afectación ocular suele ser bilateral y asimétrica. La complicación más grave es la afectación de la retina, que puede producir ceguera21-24.

 

Impacto de la EB en los ojos

 

El ojo es el órgano más frecuentemente afectado en la EB dentro de 2-4 años de su diagnóstico25-27. Un año después de la aparición del compromiso ocular, el 40% de los pacientes tienen la agudeza visual de menos de 0,1; después de 8 años el 80% de los pacientes tienen una agudeza visual inferior a 0,1 y luego de los 10 años el 40% de ellos se quedan ciegos28-35.

Se han descripto cuatro tipos de uveítis en función de su clasificación anatómica:

Uveítis anterior: afecta al iris, cuerpo ciliar o a ambos, y suele ser aguda

Uveítis intermedia: en la cual la inflamación afecta principalmente al cuerpo vítreo. Esta se denomina pars planitis cuando se trata de uveítis intermedia de causa idiopática y sería la más frecuente (>50%). En el resto estaría asociada a infecciones o a enfermedades sistémicas.

Uveítis posterior: puede afectar la coroides, la retina y la porción posterior del cuerpo vítreo. Clásicamente se ha considerado la vasculitis retiniana dentro de las uveítis posteriores. Se calcula que cerca del 50% de los pacientes con afectación del segmento posterior quedan ciegos a los 4-8 años luego evolución. (El diagnóstico precoz de la afectación retiniana requiere la técnica de angiografía con fluoresceína36).

Panuveítis: afecta a toda la úvea y constituye el 20% de todas las uveítis.

 

La forma de inicio, duración y curso de las uveítis suelen ser variables. Algunas comienzan en forma súbita o insidiosa, y su duración puede ser limitada (≤3 meses) o persistente (>3 meses). Las uveítis también se clasifican según la presencia de células y proteínas (flare) en la cámara anterior. Así, se pueden distinguir 6 grados:

 

Grado 0: cuando existe <1 c="" lula="" en="" la="" mara="" anterior="" cca="" y="" no="" existen="" prote="" nas="" p="">

Grado 0,5+: cuando existen entre 1-5 CCA.

Grado 1+: cuando existen entre 6-15 CCA, con ligera presencia de proteínas.

Grado 2+: cuando existen entre 16-25 CCA, con moderada presencia de proteínas (exudado proteináceo claro, si bien persisten los detalles iridianos).

Grado 3+: cuando existen entre 26-50 CCA, con marcada presencia de proteínas (no se distinguen los detalles iridianos).

Grado 4+: cuando existen > 50 CCA, con intensa presencia de proteínas (depósito de fibrina). Asimismo también es importante especificar la presencia o ausencia de hipopión.

 

Finalmente el grado de actividad determinado por la evolución de la enfermedad posibilita una clasificación en distintos tipos de uvetítis:

 

Inactiva: sin células en cámara anterior.

Empeoramiento de actividad: aumento en 2 grados el nivel de inflamación (células en cámara anterior, turbidez vítrea) o cambio del grado 3+ al 4+.

Mejoría de actividad: disminución de 2 grados el nivel de inflamación o descenso al grado 0.

Remisión de actividad: inactividad de la enfermedad 3 meses después de la suspensión del tratamiento de la uveítis.

 

Mecanismos de regulación de la

respuesta inmunológica ocular

 

El ojo se considera sitio inmunoprivilegiado por la compleja red de mecanismos de tolerancia inmunológica contra antígenos propios. Los componentes que regulan la respuesta inmunitaria son:

 

• Las células del epitelio corneal, que no permiten el desarrollo de vasos sanguíneos o linfáticos en su superficie e impiden el acceso de los linfocitos T activados; si esto ocurriera, las células del endotelio y del estroma pueden inducir la muerte celular programadaa los linfocitos T autorreactivos, por medio de la interacción de CD95-CD95L. El CD95 se expresa en la superficie de las células corneales y el CD95L en los linfocitos T. Cuando ambas moléculas interaccionan, la señalización intracelular inducida por la vía CD95 genera una cascada enzimática a través de caspasas y producen la activación de endonucleasas que fragmentan el ADN e inician el proceso de apoptosis37,38.

• Las células endoteliales de la córnea poseen mecanismos que inhiben la activación del complemento tales como la proteína cofactor de membrana CD46 inactiva, C3b o C4b enlazada con la membrana o CD59 que inhibe la polimerización de C9 para formar el complejo de ataque a la membrana e impedir la lisis celular.

• La carencia de moléculas clásicas del complejo principal de histocompatibilidad y de las moléculas que favorecen la respuesta inmunitaria específica por medio de la coestimulación al linfocito T25. La función de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad es la presentación de antígenos a los linfocitos T, y la de las moléculas coestimulatorias es aumentar la señalización durante la activación linfocitaria. Por lo general, las células corneales no expresan moléculas del complejo principal de histocompatibilidad ni moléculas coestimulatorias; sin embargo, en el estroma corneal, las células dendríticas y las de Langerhans pueden expresar moléculas coestimulatorias de la familia B7 (CD80 o CD86), así como moléculas del complejo principal de histocompatibilidad ante un estímulo antigénico y funcionar como “células presentadoras de antígeno” durante el proceso de rechazo corneal27.

• Se ha demostrado también que las células dendríticas de la córnea producen moléculas solubles que suprimen la respuesta inmunológica; estas moléculas incluyen el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) y la trombospondina. El TGF-β permanece en forma inactiva; cuando es activado por la trombospondina, puede regular negativamente la expresión de moléculas coestimulatorias y la activación de linfocitos T, favoreciendo de esta manera el desarrollo de un microambiente inmunosupresor39-41. Este último mecanismo de regulación negativa se realiza por otro proceso denominado “desviación antigénica relacionada con la cámara anterior”, en el que también participan las células presentadoras de antígeno. El mismo consiste en capturar antígenos derivados del ojo y transportarlos a los órganos linfáticos secundarios, como los ganglios locales (por ejemplo los que drenan los linfáticos conjuntivales), los ganglios mesentéricos y el bazo13.

• El bazo es el órgano estudiado con mayor frecuencia y en el cual se describió la desviación antigénica relacionada con la cámara anterior25. En el bazo los linfocitos T (gamma y delta), los linfocitos B y las células T asesinas naturales (NKT) pueden reconocer el antígeno y producir grandes cantidades de TGF-β e interleucina 10 (IL-10). Las células NKT tienen una importante función en la inducción de la tolerancia.

• La diferenciación de las células T reguladoras (LTr) contribuye a que los linfocitos T expuestos a esas citocinas se vuelvan anérgicos, es decir que pierden la capacidad de responder contra los antígenos que reconocen. Este proceso asegura que los linfocitos T específicos de antígenos oculares, al regresar a la cámara anterior cuando reconocen el antígeno, por lascitocinas reguladoras presentes en el ambiente, mantienen el inmunoprivilegio ocular42,43. En conjunto, los mecanismos de regulación negativa o de supresión de la respuesta inmunitaria intraocular colaboran entre sí para mantener la integridad ocular.

 

Mecanismos inmunológicos

de daño vascular

 

Se ha propuesto que la función de los neutrófilos y los linfocitos T citotóxicos (LTc) podrían contribuir al daño endotelial que ocurre en la vasculitis. Ha sido previamente descripto que la apariencia histopatológica en lospacientes con EB se distingue por inflamación no granulomatosa con linfocitos perivasculares e infiltración neutrofílica, lo que estaría relacionado con trombosis arterial, y venosa.

El daño vascular más frecuente se observa en las venas. Se hipotetiza que estaría relacionado con los microambientes con altos niveles de citocinas proinflamatorias como TNFα, IL-1β y quimiocinas tales como IL-8.

Además del daño microvascular, se ha sugerido un desequilibrio entre la cascada de coagulación y el sistema fibrinolítico, los que pueden ocasionar estados “protrombóticos” y estados “hipofibrinolíticos”. En el primer caso, diversas alteraciones favorecen la coagulación; entre ellas se destacan la disminución en la proteína S (proteína anticoagulante que regula los factores VIIIa y Va); coexistencia de autoanticuerpos contra la proteína S, resistencia a la proteína C activada (cuya función es degradar al factor V de la coagulación), disminución del “inhibidor de la vía de factor tisular”, que tiene como función inhibir los factores VIIa y Xa (principales iniciadores de la formación del trombo), y finalmente anticuerpos antifosfolípidos (anticardiolipina), mientras que en estado “hipofibrinolítico” se ha observado un aumento del “inhibidor del factor activador del plasminógeno”. En condiciones normales, el activador del plasminógeno produce la síntesis a plasmina e inicia la degradación del trombo; por lo tanto, si hay más proteína que lo inhiba, no se inicia la fibrinólisis adecuadamente25,44-46.

Dentro de las manifestaciones clínicas, la inflamación ocular asimétrica es un rasgo característico. La frecuencia de afectación bilateral oscila entre el 78% y el 95% en la mayor parte de las series47.

 

Tipos de uveítis asociadas con la EB

 

Uveítis anterior: iridociclitis recurrente

con hipopión

Inflamación no granulomatosa aguda ocurre en la cámara anterior del ojo (iris, cuerpos ciliares, etc.); la vasodilatación conjuntival e inyección generalmente se desarrolla a través de un período de horas o días. En el examen con lámpara de hendidura, hay un número abundante de células y fibrina en la cámara anterior que indica inflamación activa flotante llamada hipopión, que el propio paciente puede verse mientras se mira en un espejo cuando se produce una reagudización o puede ser evidenciado por la familia (Figura 3). El hipopión también ocurre con uveítis HLA-B27 asociada, en diabetes, colitis ulcerosa, posterior a cirugía de cataratas y enfermedad de Crohn, pero es naturalmente frecuente en la enfermedad de Behçet47.

El hipopión puede ser una presentación de iridociclitis y ha sido descrito como un signo característico. Mamo y Baghdassarian (Mamo y Baghdassarian, 1964) informaron que hipopión se ha convertido en un hallazgo poco común, cuya aparente disminución se relacionaría con la liberación de esteroides para el control de la respuesta inflamatoria. Se informó que hipopión está presente solo en alrededor de un décimo a un tercio de los pacientes EB57. La iridociclitis representa aproximadamente el 20% de manifestaciones ocularesen general. Los pacientes con EB a menudo presentan visión borrosa, dolor periorbital, fotofobia, enrojecimiento, miosis reactiva, lagrimeo y puede tener blanqueamiento parcial del campo visual y ser incapaz de ver. Los síntomas a menudo pueden desaparecer al cabo de varias semanas a 2-3 meses.

Otros hallazgos del segmento anterior menos frecuentes son epiescleritis, escleritis, ocasionalmente conjuntivitis, hemorragia subconjuntival, úlceras conjuntivales, queratitis filamentosa y la opacidad corneana en anillo (Colvard et al, 1977;.Dursun et al., 2004, Matsuoet al., 2002; Zamir et al., 2003).

 

Uveítis intermedia

La sintomatología es inespecífica. El síntoma de presentación suelen ser las miodesopsias aunque alguna vez puede comenzar con pérdida de visión central debido al edema macular crónico. En la mayoría de los casos la parte externa del ojo no está alterada y no presenta signos inflamatorios. La cámara anterior presenta escasas o ninguna célula y en el fondo de ojo hay ausencia de lesión inflamatoria focal. El signo más característico es la vitritis, donde se objetiva infiltrado celular prominente en la parte inferior (Figura 4).

 

Uveítis posterior o uveorretinitis:vasculitis

con sangrado y exudado

La participación del segmento posterior es un signo de mal pronóstico de EB ocular y se ve en hasta 93% de los pacientes con enfermedad ocular47. Los episodios de inflamación ocular en la EB son característicamente asociados con una aparición repentina de pérdida visual severa que puede mejorar gradualmente con la remisión de la enfermedad. Los ataques recurrentes de segmento posterior pueden conducir a daños graves en la retina y pérdida visual irreversible47.

El hallazgo más común y universal en el segmento posterior son la vitritis y la perivasculitis retiniana que involucra tanto arterias (periarteritis) como venas (periflebitis). La periflebitis se caracteriza por una turbidez blanco esponjoso que rodea el endotelio, con fugas irregulares en la angiografía por fluoresceína. La vitritis se caracteriza por la infiltración celular de productos del vítreo junto con la participación del segmento posterior generando opacidad del vítreo que es generalmente severa y acompañada por una grave inflamación del segmento posterior. La vista del fondo de ojo puede ser marcadamente oscurecida debido a la neblina vítrea, la característica visión borrosa48-50.

La retinitis se caracteriza por infiltrados superficiales difusos de color amarillo-blanco solitarios o multifocales, dando a la retina un aspecto turbio con obstrucción de los vasos de la misma. Las lesiones suelen ser transitorias y se curan sin cicatrices. Los exudados retinianos profundos masivos implican las capas externas de la retina y se asocian con obliteración vascular51.

Los ataques de vasculitis oclusivas de la retina son la complicación más temida del segmento posterior. El examen de la retina mostrará áreas de hemorragia e infarto en la retina. Si la oclusión vascular implica la región macular, la agudeza visual se reduce.

Durante la fase activa, generada por pérdida vascular retiniana difusa o con edema del nervio óptico, hiperemia del nervio óptico, ingurgitación venosa y hemorragias intrarretinianas, también pueden ser observadas.

La gravedad y el número de ataques inflamatorios reiterados del segmento posterior determinan la extensión de los cambios estructurales permanentes y la tasa resultante de la pérdida visual irreversible. Debido a eso, la panuveítis es una emergencia, que debe ser tratada inmediatamente. La afectación ocular en pacientes con EB, y en especial la presencia de uveítis posterior, es la principal indicación de inmunosupresión sistémica.

Cuando la enfermedad es particularmente grave y de larga evolución se pueden formar sinequias anteriores periféricas, sinequias posteriores y atrofia del iris puede desarrollar durante el curso de los ataques inflamatorios oculares repetidas. La presencia de sinequia anterior generando adherencias del iris a las estructuras del ángulo de la cámara anterior puede conducir a glaucoma secundario, o el iris abombado. La neovascularización del iris, glaucoma y cataratas no es inusual, ya sea debido a la inflamación o la terapia con corticoides. Agentes midriáticos y corticosteroides tópicos son útiles en la ruptura y la prevención de la formación de una sinequia posterior, manteniendo el iris dilatado y aumentando la distancia entre el iris y el cristalino, evitando que se evidencie la atrofia del iris51.

La complicación más común de la EB ocular es edema macular quístico (EMQ), que se observa en aproximadamente la mitad de los pacientes con uveítis posterior. Se puede resolver con tratamiento adecuado o progresar sin tratamiento a los daños macular crónico persistente, con cambios estructurales después de recurrencias que conducen a la pérdida permanente de la visión.

En algunos casos, puede conducir a la formación de una perforación macular parcial o de espesor total, isquemia macular debido a la vasculitis oclusiva, cicatrices, degeneración con cambios pigmentarios epiteliales, atrofia de la retina, desgarro de retina y la hinchazón del nervio óptico, papilitis (Figura 5)51.

Los nuevos criterios de la EB establecidos en 2013, como ya se mencionó anteriormente, dan un peso significativo a la afectación ocular al otorgarle 2 puntos de los cuatro que se necesitan para su diagnóstico. El examen minucioso del ojo permite el diagnóstico de la forma anatómica de la afección ocular y debe realizarse con lámpara de hendidura, fondo de ojo, angiografía con fluoresceína y la angiografía con verde de indocianina, según sea necesario52.

 

Lámpara de hendidura

Se utiliza en la uveítis anterior donde se observa con mucha frecuencia y clásicamente un hipopión. Se produce un hipopión cuando el número de células en la cámara anterior es tan grande que se acodan hacia fuera en la parte inferior de la cámara. A veces el hipopión se acoda en el ángulo del ojo, una parte de la cámara anterior que es visible solo cuando se realiza gonioscopia. Las células del hipopión son al inicio neutrófilos y a la semana comienzan a aparecer linfocitos53.

 

Fondo de ojo angiografía con fluoresceína (AF)

y angiografía con verde de indocianina (AVI)

La AF y la AVI pueden proporcionar diagnóstico y también son útiles en el seguimiento de las uveítis por EB54. Cambios vasculíticos retinianos oculares en EB se han investigado en profundidad utilizando la AF. Esta técnica puede revelar fugas de colorante de las arterias de la retina, las venas y los capilares, y también proporciona información útil sobre la vasculatura de la retina durante la fase aguda, la inflamación, y la oclusión de los vasos de la retina, incluso antes de los signos de oftalmológicos aparecen clínicamente. Las manifestaciones angiográficas más características de uveítis por Behçet son grandes fugas de la retina en pequeños y grandes vasos del nervio óptico durante las fases tempranas y manchas con neovascularización en las últimas fases de la FA.

En algunos casos, la neovascularización en el disco óptico y en otros lugares puede pasarse por alto durante el examen del fondo de ojo y puede ser expuesto en la FA. Alteraciones maculares incluyendo la isquemia macular, edema macular quístico, agujero macular y membrana epirretiniana pueden ser visto por FA. Atmaca informó que la FA reveló cambios de vasculitis en el 6,3% de los pacientes con EB que no tenían hallazgo anormal en el examen del fondo de ojo45-47.

La angiografía con fluoresceína no proporciona información adecuada acerca de la circulación en la coroides, y por tanto la angiografía con verde de indocianina puede ser útil, mostrando lesiones hiper- e hipofluorescentes, derrame de los vasos de la coroides, el llenado irregular del capilary defectos de llenado48.

También se puede evidenciar hiperfluorescencia disco óptico, la tinción segmentaria de la retina y vasos coroideos, la borrosidad de la coroides y Hiperfluorescencia, la perfusión de retraso coriocapilares, placas hipofluorescentes y manchas hiperfluorescentes55,56.

La tomografía de coherencia óptica revela el espesor de la retina y la acumulación de líquido alrededor de la región macular y si presenta septos, como también el edema macular quístico.

 

Utilidad de los estudios serológicos

 

La velocidad de sedimentación globular, proteína C-reactiva y otros reactantes de fase aguda, tal como factor B, properdina y glicoproteína 1-ácido, suele encontrarse elevada durante la fase aguda de la EB. Además se ha reportado una elevación en el nivel de β2-microglobulina y mieloperoxidasa, generada por los neutrófilos activados. Los niveles séricos de varias citocinas, incluyendo TNFα, IFNγ, IL-1, IL-6, IL-8 pueden también encontrarse elevados54,55.

 

Pronóstico

 

El diagnóstico precoz y el inicio del tratamiento pueden prevenir la complicación ocular de la enfermedad. La uveítis anterior tiene un mejor pronóstico visual que la posterior y la panuveítis. Los hombres eran más propensos a tener uveítis posterior y pérdida visual severa con el tiempo56. Entre las causas de la pérdida visual irreversible, se encuentran el glaucoma y lesiones maculares, como cicatrices o edema macular quístico refractario, las alteraciones en la vasculatura retinal, desprendimiento de retina, y la atrofia del nervio óptico57. La EB tiene un curso variable, caracterizado por remisiones y recaídas. El pronóstico depende de la implicancia clínica. La pérdida de la agudeza visual y la enfermedad neurológica son las principales causas de morbilidad y mortalidad.

El pronóstico de la EB ha mejorado en la última década debido a la utilización de terapias modernas, incluyendo IFNδ anti-TNFα bloqueantes. A pesar del tratamiento moderno, la enfermedad todavía tiene un pronóstico visual pobre, con una cuarta parte de pacientes ciegos. A pesar de los esfuerzos realizados para encontrar factores pronósticos asociados con el compromiso visual, se ha llegado a la conclusión de que las lesiones de la piel, artritis y uveítis posterior estarían vinculadas a la pérdida de la visión. Demiroğlu y sus colaboradores han informado que la edad de 30 años, el sexo masculino, la trombosis vascular o la afectación del SNC serían factores de riesgo para la enfermedad ocular58.

Recientemente, Kaçmaz y sus colaboradores llevaron a cabo un estudio para estimar el riesgo de complicaciones oculares estructurales y pérdida de la agudeza visual en los casos con EB. Este estudio demostró que la pérdida de la agudeza visual y las complicaciones oculares pueden ocurrir en pacientes con inflamación ocular asociada con EB. Incluso con tratamiento intensivo, la inflamación puede producirse durante el seguimiento, la presencia o la ocurrencia de una sinequia posterior, hipotonía, y la elevación de la PIO estarían asociadas con un aumento del riesgo de pérdida de la agudeza visual58.

En 1970, Mamo informó que 90% de los pacientes no tratados perdió su visión durante una media período de 3,36 años. La severidad de la pérdida visual también se correlaciona con la duración de la enfermedad. En estudios recientes con tratamientos inmunosupresores más tempranosy agresivos se ha demostrado reducir la tasa de pérdida visual59.

 

Tratamientos

 

Es de vital importancia descartar la patología infecciosa, para la cual hay que tener mucho cuidado con el uso de corticoides e inmunosupresores. Se estima que el 74% de los casos de uveítis puede ser correctamente clasificada55.

El objetivo de cualquier terapia para la EB es tratar la enfermedad aguda, prevenir la recurrencia de brotes agresivos de inflamación intraocular para preservar la función visual y también controlar las manifestaciones extraoculares, para lo cual no existe un único fármaco, debiéndose combinar en general dos o más. Es común que el tratamiento deba ser más agresivo cuando se encuentran presentes los siguientes factores: EB completa, implicación del SNC, compromiso vascular retinal, afección bilateral participación, el sexo masculino, y un origen geográfico como la cuenca del Mediterráneo o el Lejano Oriente59.

Los agentes que han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de las manifestaciones oculares de la enfermedad de Behçet han incluido corticosteroides sistémicos, colchicina, agentes citotóxicos y ciclosporina uveítis en Behçet.

Los inmunosupresores comenzaron a utilizarse desde el año 1970 a causa de la pobre respuesta terapéutica a los corticoides y al observarse que la asociación entre estas drogas resultaba más eficaz. Si bien pueden presentarse efectos adversos graves, estos pueden prevenirse mediante un control estricto realizado por un oftalmólogo. En general, el tratamiento debe ser de al menos 6 meses, con seguimiento para valorar posibles recaídas, y puede ser necesario por varios años. Muchas modalidades de tratamiento se han probado en EB ocular con diferentes afirmaciones de éxito55.

La terapia inmunosupresora suele no ser suficiente, por lo que los nuevos fármacos biológicos deberán considerarse en pacientes con EB y daño vascular en retina60.

Los corticosteroides sistémicos o tópicos tienen un efecto beneficioso sobre la inflamación ocular aguda de EB, pero su uso a largo plazo está limitado por los efectos secundarios significativos, lo que requiere el uso simultáneo de otras drogas.

Corticosteroides tópicos para la enfermedad ocular

Similares a otros tipos de uveítis, en la generada por EB, los esteroides potentes (prednisolona 1%, dexametasona 0,1%) son preferibles a los más débiles. Dado que la solución penetra en la córnea mejor que las suspensiones o ungüento, durante el día se deben preferir las soluciones. Los ungüentos pueden ser utilizados a la hora de acostarse. Agentes de corta acción midriática y ciclopléjicos tópicos (por ejemplo, tropicamida 1% o ciclopentolato 1%), junto con los simpaticomiméticos como la fenilefrina 2,5-10%, deben ser añadidos simultáneamente a los corticosteroides locales para prevenir la fotofobia y el dolor, aliviar el espasmo del músculo ciliar y el esfínter pupilar y así promover la comodidad del paciente. Más aun, estos agentes también impiden el desarrollo de nuevas sinequias posteriores en los casos de iridociclitis.

 

Inyecciones perioculares de corticosteroides

En la uveítis anterior grave que no responde a gotas oftálmicas tópicas frecuentes, se debe utilizar la vía periocular. Las preparaciones solubles en agua (succinato sódico de metilprednisolona), que se difunden desde el depósito más rápidamente, son de corta acción.

Los ataques agudos de vitritis, uveítis intermedia, EMQ y uveítis posterior, especialmente si son leves y unilaterales, se pueden tratar con inyecciones de esteroides con o sin su administración sistémica. Se deben preferir los agentes como acetato de triamcinolona o acetato de metilprednisolona por su efecto de larga duración.

 

Inyección intravítrea de corticosteroides

La inyección intravítrea de acetónido de triamcinolona puede ser usada como tratamiento adyuvante para la panuveítis y el EMQ en pacientes con EB que no responden o con intolerancia a medicamentos sistémicos. Los implantes intravítreos de liberación sostenida, incluyendo el implante de acetónido de fluocinolona y el sistema de administración de fármacos como la dexametasona, ofrecen una alternativa terapéutica para la uveítis posterior crónica recalcitrante y el EMQ.

 

Los corticosteroides sistémicos

Las exacerbaciones de la enfermedad ocular como la uveítis anterior o la panuveítis deben ser tratadas con dosis altas de corticosteroides sistémicos para lograr una respuesta rápida. La prednisolona oral 1-2 mg/kg/día administrada en una dosis única por la mañana después de las comidas o los pulsos de metilprednisolona intravenosa 1 g/día durante 3 días consecutivos se prefieren en concurrencia con inhibidores de la calcineurina u otros fármacos inmunosupresores, como agentes ahorradores de esteroides. Después de obtener la remisión sostenida de la enfermedad, debe realizarse la disminución gradual de los fármacos a las dosis de mantenimiento. Aunque por vía oral la monoterapia con corticosteroides tiene efecto paliativo sobre los ataques oculares, el tratamiento a largo plazo debe evitarse ya que, especialmente en los pacientes con afectación del segmento posterior, no mejora el pronóstico visual y no evita los ataques recurrentes de inflamación59.

 

Antimetabolitos

 

Azatioprina.

Ha sido demostrado mediante un ensayo aleatorizado controlado con azatioprina 2,5 mg/kg/día en una dosis vs. placebo que este tratamiento ha reducido la incidencia, la frecuencia y la gravedad de la enfermedad de los ojos. El tratamiento temprano con azatioprina es efectivo en el control de los brotes oculares posteriores, la inflamación y la vasculitis, en la prevención de recurrencias para mejorar la agudeza visual a largo plazo así como el pronóstico de la enfermedad55.

 

Micofenolato mofetil.

La evidencia inicial de la eficacia de micofenolato de mofetilo ha sido reportada en modelos animales de inflamación ocular. La literatura consiste en estudios prospectivos de uveítis refractaria y series de casos retrospectivos, en los que el tratamiento del micofenolato mofetil ha demostrado que es eficaz y bien tolerado para la uveítis de adultos y niños. Puede efectuarse el descenso esteroideo, y presenta un perfil de efectos secundarios aceptable.

No es sobre el micofenolato mofetil en pacientes con Behçet. Desde micofenolato mofetilo es eficaz en el otro tipo de uveítis, por lo tanto se puede sugerir que este agente es apto para la uveítis por Behçet61.

 

Inhibidores de la calcineurina

 

Ciclosporina A

La ciclosporina A (5 mg/kg/día en 2 tomas) es eficaz en el tratamiento en la mayoría de los enfermos con EB especialmente en la uveítis del segmento posterior. Ciclosporina A, cuando se usa en combinación con corticosteroides, tiene un efecto ahorrador de corticosteroides, que permite el uso de dosis más bajas de estos. En la enfermedad ocular, se ha demostrado que disminuye la frecuencia y la gravedad de la uveítis aguda más rápidamente, y la terapia combinada con azatioprina es más eficaz que la monoterapia. Si se aplica la terapia combinada, es posible utilizar dosis menores de ambos agentes.

La ciclosporina A es un agente citostático, y por lo tanto la inflamación puede volver a ocurrir cuando la terapia es crónica o en la retirada. Debido a ello, los pacientes generalmente necesitan tratamiento continuo durante varios años62.

Tacrolimus

El tacrolimus también se ha utilizado para tratar la uveítis posterior refractaria en EB con experiencia limitada. En comparación con ciclosporina A, tacrolimus tiene diferentes perfiles de efectos secundarios, que pueden ser un tema importante en la elección de esta terapia. Tacrolimus se asocia con menos frecuencia a hiperlipidemia, hirsutismo, hipertrofia gingival, pero puede inducir diabetes mellitus63.

 

Agentes alquilantes

 

Clorambucilo

El clorambucilo fue el primer fármaco inmunosupresor para ser utilizado en pacientes con EB ocular. El uso de este agente no se prefiere en uveítis por Behçet debido a sus efectos secundarios y la característica de acción lenta. Tabbara informó a largo plazo resultados decepcionantes, ya que suprime el sistema inmune poco a poco, lo que sería una desventaja, ya que la inmunosupresión rápida es generalmente deseable para los pacientes de EB64.

 

Ciclofosfamida

La ciclofosfamida es aún más tóxico que el clorambucilo y debe ser reservada para una amenaza a la vista en pacientes con EB ocular refractaria. La ciclofosfamida se ha utilizado ampliamente en Japón, con resultados favorables en el control de la uveítis, la prevención de ataques oculares y el mantenimiento de una buena agudeza visual durante largos períodos. La ciclofosfamida es superior a los esteroides en la supresión de la inflamación ocular en pacientes con EB en la fase aguda55.

Ozyazgan y cols. informaron que la administración intravenosa de ciclofosfamida fue menos eficaz que ciclosporina A oral, especialmente durante los primeros 6 meses del tratamiento55.

 

Conceptos actuales

 

Agentes biológicos anti-TNFα

El TNFα es una citoquina fundamental en la formación y mantenimiento de la respuesta inflamatoria.

 

Infliximab.

El infliximab es un anticuerpo quimérico humano-murino que se une al TNFα humano y neutraliza su actividad61.

Tugal-Tutkun y cols., en un ensayo abierto analizaron la eficacia de infliximab en 13 pacientes con EB y uveítis persistente, en combinación con azatioprina, ciclosporina A y corticosteroides. Después de 4 infusiones de infliximab (5 mg/kg) administradas en las semanas 0, 2, 4 y 14, en combinación con azatioprina y corticosteroides, 4 pacientes permanecieron libres de brotes hasta la semana 22. El número medio de ataques de uveítis y las dosis de corticosteroides diarios eran significativamente menores durante el período de perfusión que en el período de tratamiento previo, donde no recibían el biológico61.

En Japón, el infliximab fue aprobado para el tratamiento de la uveítis refractaria en EB en enero de 2007. Tabbara y cols. compararon pacientes con vasculitis retiniana en EB tratados con terapia inmunosupresora convencional (prednisona, azatioprina, ciclosporina o metotrexato) con los tratados con infliximab. Los autores informaron que infliximab (5 mg/kg por infusión) indujo un período de remisión media de 17 meses en EB en comparación con un período de remisión media de 5 meses en los pacientes tratados con agentes inmunosupresores convencionales. Estos resultados sugieren que el agente anti-TNFα debe ser considerado para la prevención de la vasculitis retinal causada por EB. Se desarrolló atrofia óptica en el 60% de los pacientes del grupo de terapia convencional en comparación con 30% del grupo de infliximab. La prevención de la vasculitis en el nervio óptico requiere múltiples infusiones de infliximab. Las recaídas reportadas ocurren con el cese completo de la infusión de infliximab61,62. Los resultados clínicos obtenidos a partir de estos estudios sugieren que infiliximab es eficaz en la supresión de los episodios inflamatorios de vasculitis retiniana y preserva la función visual en pacientes con EB. La dosis exacta y la frecuencia de la terapia con infliximab permanecen sin determinar.

 

Etanercept

El etanercept es una proteína dimérica de fusión que se une al receptor TNFα, bloqueándolo. Se produce por tecnología de ADN recombinante humano, tiene buena tolerabilidad y se administra mediante inyección subcutánea. Un reciente estudio experimental de Turquía ha demostrado que etanercept tiene un efecto definido sobre el tratamiento de la uveítis inducida por endotoxina en ratas. Clínicamente, los efectos beneficiosos se han observado con etanercept en el mantenimiento de la agudeza visual en pacientes con EB y uveítis refractaria, aunque el efecto no fue sostenido en el seguimiento. Por lo tanto, su eficacia en la afectación ocular es insuficiente, principalmente sobre la base de algunos informes de casos individuales62,65.

 

Adalimumab

Este agente ha mantenido, en 3 pacientes con uveítis, remisión de la enfermedad sin recurrencias y la agudeza visual estable durante el seguimiento. Van LaarJam y cols. informaron que 6 pacientes con enfermedad refractaria (2 de ellos uveítis) fueron tratados con adalimumab (con o sin otras terapias) y mostraron mejoría clínica. En un estudio reciente con participación de 11 pacientes se informó que el adalimumab ha demostrado que mejora la agudeza visual y también que es útil para ahorro de esteroides e inmunosupresores. Se puede inducir y mantener la remisión sostenida de la enfermedad. Adalimumab ofrece numerosas ventajas frente a infliximab; por ejemplo, administración más fácil, mejor cumplimiento del paciente, mejor relación coste-efectividad y menor número de casos adversos61.

 

Golimumab

El golimumab es otro anticuerpo monoclonal humano anti-TNFα; fueron reportados casos aislados de que no respondieron a infliximab o adalimumab, pero respondieron a golimumab dos semanas después de comenzar el tratamiento.

 

Gevokizumab

Es un anticuerpo monoclonal que se une fuertemente con IL-1β. Recientemente, Zhao y cols. sugirieron que la IL-1β podría ser un mediador importante en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, tales como uveítis. Aunque no hay experiencia significativa con esta droga, ha sido valorada en una sola dosis de 0,3 mg/kg y fue eficaz en siete pacientes con uveítis secundaria a Behçet, con una mejoría completa en todos los pacientes después de dos semanas. Este efecto se mantuvo durante los 98 días que duró el estudio y no se observaron efectos secundarios relacionados58.

 

Tocilizumab

Es un bloqueante del receptor de IL-6. En algunos estudios han encontrado significativamente elevada la IL-6 en los fluidos oculares tales como humor vítreo o acuoso, que deriva de pacientes con uveítis refractaria/crónica.

Sin embargo, hay pocos artículos que hagan referencia al uso de tocilizumab en uveítis, y en especial asociada a la EB; habitualmente se lo usó en pacientes refractarios a adalimumab, infliximab o abatacept, y la remisión se mantuvo por lo menos durante los meses de seguimiento65. El tocilizumab parece eficaz para el tratamiento del edema refractario relacionado con uveítis macular quística61.

 

Rituximab

El rituximab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20 en la superficie de células B. Ha sido empleado con éxito para tratar linfoma no Hodgkin, artritis reumatoide, lupus sistémico, granulomatosis de Wegener y vasculitis. Se considera una alternativa para la uveítis refractaria en aquellos casos que no responden a otros fármacos; por ejemplo, Sadreddini y cols. informaron que un paciente con Behçet y vasculitis retinal tratado con rituximab mostró éxito con dos dosis de rituximab. Estos autores infundieron rituximab (1.000 mg/dosis) y repitieron la misma dosis dos semanas después. La remisión del paciente se mantuvo durante los 24 meses de seguimiento57.

Daclizumab

Daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado del subtipo IgG1 que actúa como antagonista del receptor de interleucina-2 (IL-2) e inhibe su unión y la actividad biológica generada por ella. La administración de daclizumab inhibe la activación de los linfocitos mediada por la IL-2, una vía esencial para la respuesta inmunitaria celular57.

Wroblewski y cols. publicaron un estudio retrospectivo que reclutó 39 pacientes con uveítis posterior refractaria no infecciosa que fueron tratados con daclizumab entre 1997 y 2008. El tiempo medio de tratamiento fue de 40,3 meses. En estos pacientes, el número de inmunosupresores adyuvantes se redujo, al igual que el de corticoides. Por lo tanto, podemos deducir el daclizumab es capaz de reducir el tratamiento concomitante y para prevenir los brotes. Como contrapartida, cuatro pacientes desarrollaron tumores malignos sólidos después de un tiempo medio de 26 meses desde que empezaron tratamiento daclizumab.

En un estudio realizado en pacientes con Behçet por Buggage et al., no hubo ningún indicio de que daclizumab fuera beneficioso en comparación con placebo57.

 

Alemtuzumab

Es un anticuerpo humanizado que inhibe la CD52. Se trata de una glicoproteína presente en linfocitos T y B, la mayoría de los monocitos, macrófagos, células NK y granulocitos.

Lockwood y cols. indujeron la remisión en el 72% de pacientes con Behçet a los seis meses, aunque las recaídas aparecieron en el 38% después de 25 meses57.

En otro estudio publicado en 2015 se evidenció que alemtuzumab condujo a la remisión en la mayoría de los pacientes con EB difícil de tratar. La recaída fue común y puede estar asociada con los pacientes que recibieron dosis más baja. Los eventos adversos incluyeron reacciones a la infusión66.

 

Interferón-α

Los ensayos clínicos en IFN han mostrado resultados alentadores en el tratamiento de la uveítis severa refractaria en EB combinada con la terapia con corticosteroides e inmunosupresores. Las dosis van de tres a nueve millones de UI al día por tres veces a la semana. La duración de la administración de IFN-2a y corticosteroides varía ampliamente entre los estudios reportados. Kötter y cols. demostraron en su estudio prospectivo abierto que IFN-2a a una dosis diaria de 6 millones de UI durante al menos 14 días es eficaz en EB ocular (Kötter et al., 2003), lo que lleva a una mejora significativa de la agudeza visual con remisión completa de vasculitis retinal ocular en la mayoría de los pacientes. La agudeza visual respondió a IFN-2a en el 92% de los casos.

Gal-Tutkun y cols. informaron que el IFN-2a fue eficaz para el tratamiento de Behçet en pacientes con NVD que habían recibido fármacos antiinflamatorios convencionales intensivos, tratamiento inmunosupresor y fotocoagulación con láser de la retina sin éxito57.

Recientemente, un estudio retrospectivo de IFN-2a se usó en niños asociados a corticosteroides en uveítis por Behçet con mejoría clínica, permitiendo que la dosis de corticosteroides se reduzca en 5 pacientes57.

 

Manejo de las complicaciones oculares

La formación de cataratas es especialmente común, tanto por la inflamación recurrente y como consecuencia del tratamiento con esteroides. La cirugía de cataratas se debe retrasar hasta que la uveítis esté inactiva durante al menos 3 meses. La terapia antiinflamatoria perioperatoria, incluyendo tópica, periocular, intracameral, intravítrea, o incluso con corticosteroides sistémicos, debe ser agresiva, intra- y poscirugía. Los medicamentos inmunosupresores deben continuarse durante el período pre- y posoperatorio. Durante la cirugía, se debe realizar una incisión corneal mínima. El láser puede ser necesario en muchos casos para opacidades en la cápsula posterior secundarias que se observan con frecuencia en los ojos con uveítis. Con preoperatoria adecuada y la supresión de la inflamación posoperatoria, el implante de lente intraocular es un procedimiento seguro que conduce a la mejoría visual en los pacientes con EB y sin lesiones preexistentes del fondo de ojo60.

El glaucoma secundario y neovascular puede ser responsable de la pérdida de visión en pacientes con EB. La terapia inicial con medicamentos tópicos y sistémicos contra el glaucoma puede no ser suficiente en glaucomas de ángulo cerrado secundario, que puede ser tratado con iridotomía con láser o iridectomía periférica quirúrgica. La ciclocrioterapia puede ser indicada para el glaucoma neovascular y la enucleación por razones cosméticas o dolor en los ojos. La vitrectomía de la pared plana puede estar indicada en caso de membrana epirretiniana, agujero macular o hemorragia vítrea, junto con fotocoagulación retiniana en los casos de desgarros retinianos. El desprendimiento de retina es común en las etapas posteriores de la enfermedad.

El desarrollo de la neovascularización de la retina y del disco óptico es una complicación importante de las sucesivas recidivas, con obstrucción de la vascularización retiniana. Esta neovascularización se atribuye a la vasculopatía por EB, que conduce a la hipoxia retinal. La evaluación minuciosa de la retina es muy importante para el diagnóstico precoz de la neovascularización. El control de la inflamación es importante; además, la fotocoagulación con láser de la zona isquémica es útil.

 

Conclusiones

 

La EB es una enfermedad inflamatoria de múltiples sistemas, caracterizada por recaídas y remisión. El compromiso ocular se presenta en el 25-75% según los diferentes estudios, y habitualmente se presenta en los primeros 5 años de su evolución. Existen factores asociados que incrementan el riesgo, como el sexo masculino, los brotes oculares repetidos, la presencia de HLA B51 y el tratamiento poco agresivo o tardío.

Pueden manifestarse como anterior, intermedia o posterior, de acuerdo al segmento afectado; el sello distintivo de la EB es la presencia de panuveítis y vasculitis como la inflamación del segmento posterior que es la que amenaza la vista.

Los corticosteroides son utilizados para controlar la inflamación aguda, pero tienen poco efecto en el control de recurrencias, por lo que los agentes inmunosupresores son los más frecuentemente utilizados en la prevención de recurrencias en la EB. Sin embargo, los inmunosupresores convencionales pueden tomar varias semanas para mostrar un efecto clínico significativo e inducir la remisión. En los casos resistentes a estos agentes, IFN-2a y agentes anti-TNFα (esp. infliximab) dan resultados prometedores en el tratamiento de la uveítis por Behçet. Sin embargo, más estudios controlados son necesarios para determinar las dosis óptimas y la duración de la terapia.

El compromiso ocular junto con el del SNC son las características de más gravedad en esta enfermedad y generan alteraciones funcionales, e incluso la muerte.

El trabajo en equipo reumatólogo-oftalmólogo resulta imprescindible en el reconocimiento de este tipo de patologías, teniendo en cuenta que su diagnóstico y tratamiento temprano y agresivo pueden modificar su evolución en el tiempo, otorgando mejor calidad de vida.

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Autores

Pablo Young
Departamento de Docencia e Investigación. Servicio de Clínica Médica. Hospital Británico.
Maite Melina Mayer
Servicio de Reumatología. Hospital Británico.
Glenda Ernst
Departamento de Docencia e Investigación. Hospital Británico.
Juan C. Barreira
Servicio de Reumatología. Departamento de Docencia e Investigación. Hospital Británico.

Autor correspondencia

Pablo Young
Departamento de Docencia e Investigación. Servicio de Clínica Médica. Hospital Británico.

Correo electrónico: Hospital Británico. Perdriel 74 (1280) Buenos Aires, Argentina | Tel 5411 43096400 Fax 5411 43043393 | pabloyoung2003@yahoo.com.ar

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Manifestaciones oculares en la enfermedad de Behçet

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Revista Fronteras en Medicina, Volumen Año 2016 Num 2

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Hospital Británico de Buenos Aires

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Revista Fronteras en Medicina

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Titulo
Manifestaciones oculares en la enfermedad de Behçet

Autores
Pablo Young, Maite Melina Mayer, Glenda Ernst, Juan C. Barreira

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2016-07-01

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

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