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Revisión anual

Síndrome de Andersen-Tawil: cómo identificarlo y cómo tratarlo

Manlio F Márquez, Oscar A Pellizzon, Pedro Iturralde

Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiología 2016;(136):0203-0206 


El síndrome de Andersen-Tawil es una enfermedad de canales de potasio que se cataloga como el tipo 7 de los síndromes hereditarios de QT largo. El gen afectado detectado con mayor frecuencia es el KCNJ2 que codifica la proteína Kir2.1 que forma el canal de potasio rectificador interno (inward rectifier). Recientemente se ha descrito un segundo gen que puede ser responsable de la enfermedad, se trata del KCNJ5. La mutación produciría un efecto de inhibición sobre Kir 2.1. Como Kir 2.1 está presente tanto en músculo esquelético, como corazón y cerebro, su alteración puede dar origen a las tres principales características del síndrome: parálisis flácida, arritmias ventriculares y alteraciones esqueléticas. En el presente artículo se revisa el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad con énfasis en las arritmias ventriculares.


Palabras clave: índrome de Andersen-Tawil, síndrome de QT prolongado, mutación, diagnóstico, terapéutica,

The Andersen-Tawil syndrome is a disease of potassium channels, classified as type 7 of hereditary long QT syndromes. The affected gene most commonly detected is KCNJ2, encoding the Kir2.1 protein that forms the inward rectifier potassium channel. Recently a second gene has been described, that may be responsible for the disease: it is KCNJ5. The mutation would produce an inhibitory effect on Kir2.1. As Kir2.1 is present in the skeletal muscle, the heart and brain, its alteration can lead to the three main features of the syndrome: flaccid paralysis, ventricular arrhythmias and skeletal abnormalities. In this paper, the diagnosis and treatment of this disease is reviewed from the point of view of ventricular arrhythmias.


Keywords: Andersen syndrome, long QT syndrome, mutation, diagnosis, therapeutics,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.

Recibido 2016-02-20 | Aceptado 2016-02-25 | Publicado 2016-11-01

Figura 1. Holter de un paciente con síndrome de Andersen-Tawil donde se observa una taquicardia ven...

Figura 2. ECG de 12 derivaciones basal (previo al inicio de flecainida) en un paciente con síndrome...

Figura 3. ECG de 12 derivaciones del mismo paciente de la Figura 2 ya bajo tratamiento con flecainid...

Tabla 1. Criterios diagnósticos de síndrome de Andersen-Tawil. ATS, Síndrome de Andersen-Tawil. ...

Tabla 2. Alteraciones eléctricas y ecocardiográficas descritas en el síndrome de Andersen-Tawil....

Introducción

 

Como se ha descrito en artículos previos, el síndrome de QT largo (SQTL) es una enfermedad de canales iónicos (“canalopatía”) arritmogénica que se caracteriza por una grave alteración en la repolarización ventricular y se manifiesta en el electrocardiograma (ECG) de superficie por prolongación del intervalo QT (QT corregido) con predisposición a arritmias ventriculares malignas1. En 1995 y 1996 se describieron los principales genes responsables del SQTL congénito. Desde entonces quince locus han sido asociados a prolongación del intervalo QT. Nuestro grupo describió una de estas asociaciones en relación al SQTL tipo 12 y más recientemente respecto al tipo 10 como se describe en resumen a continuación. Las mutaciones de los canales de sodio cardíaco (p. ej., del SCN5A) se vinculan con corrientes de entrada de sodio prolongadas durante la fase de meseta del potencial de acción. Esto se debe a una desestabilización de las puertas de los canales de inactivación que ocasiona alteración en el balance de corrientes de entrada y salida de sodio durante la fase de meseta y prolonga la duración del potencial de acción. Los pacientes con defectos en este canal (p. ej., SQTL tipo 3), tienen síncope y muerte súbita durante el sueño o reposo y parecen presentar mayor riesgo de taquicardia helicoidal con frecuencias cardíacas bajas. En 2007, nuestro grupo3 describió lo que se considera el tipo 10 de los SQTL congénitos en una familia mexicana con una mutación en la proteína beta del canal de sodio, relacionándose con una mutación en el gen SCN4B, que codifica para la subunidad B4 del canal de sodio. La mutación cosegrega en forma autosómica dominante con penetrancia incompleta y los estudios in vitro mostraron incremento en la corriente tardía del canal de sodio, similar al SQTL3. Las mutaciones de este gen condicionan una corriente tardía en Nav 1.5 así como una importante prolongación del potencial de acción (SQTL10). En el ECG se identificó un intervalo QTc muy prolongado (712 ms), con un bloqueo auriculoventricular 2:1 de tipo funcional en un lactante de 19 meses de edad, estratificado de alto riesgo de muerte súbita.

El síndrome de Andersen o de Andersen-Tawil (ATS) se cataloga dentro de los SQTL como el tipo 74. Es una enfermedad de canales iónicos cardíacos donde el gen afectado detectado con mayor frecuencia es el KCNJ2 (locus 17q23 – q24.2), el cual codifica el canal de potasio rectificador interno Kir2.15. Recientemente se ha descrito un segundo gen, el KCNJ5 como también responsable de la enfermedad6. En esta revisión se abordará el diagnóstico clínico y el tratamiento actual de la enfermedad con énfasis en sus manifestaciones cardíacas.

 

Diagnóstico clínico

 

Son tres las características clínicas descritas por Andersen y colaboradores: debilidad muscular intermitente, arritmias y alteraciones en el desarrollo tales como talla baja, puente nasal ancho, implantación baja de pabellones auriculares, dentición retrasada e incompleta, hipoplasia mandibular, clinodactilia, entre otras7.. Clínicamente podríamos decir que los pacientes presentan parálisis periódica, extrasístoles ventriculares, repolarización ventricular prolongada a expensas de una onda U prominente y facies característica (descrita como de duende). Uno de los primeros síntomas es la debilidad muscular después de una actividad física prolongada que comienza en la infancia o adolescencia. Existen pruebas neurofisiológicas que sirven para el diagnóstico de ATS en pacientes con parálisis periódica8. Las crisis de parálisis periódica no dependen de los niveles de potasio sérico, así que estas pueden ser normo-, hiper- o hipokalémicas. En la Tabla 1 se mencionan los criterios diagnósticos para ATS.

Desde el punto de vista del diagnóstico molecular, los casos con ATS se clasifican como ATS1 si se encuentra alguna mutación en KCNJ2 y como ATS2 si se estudia este gen y no se encuentra ninguna mutación. Para una revisión del diagnóstico molecular del ATS referimos al lector a un artículo de revisión9.

Aunque las extrasístoles ventriculares y la taquicardia ventricular no sostenida son muy frecuentes, es menos común la presencia de síncope arrítmico, paro cardíaco o muerte súbita. En la Tabla 2 se mencionan las características ecocardiográficas y electrocardiográficas que se han señalado en el ATS. Aunque la mayoría de los casos se presentan en corazón estructuralmente sano, se ha observado la presencia de miocardiopatía dilatada en algunos. A este respecto es interesante señalar un caso en el cual la eliminación de la taquicardia ventricular, mediante el uso de flecainida, revirtió la dilatación ventricular10.

 

Diagnóstico diferencial

 

Las manifestaciones arrítmicas de los pacientes con ATS son similares a otras enfermedades genéticas eléctricas primarias, como los SQTL o la taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica (TVPC). La TVPC fenotípicamente se relaciona estrechamente con el SQTL-1, y casi un 30% de los casos con TVPC fueron mal diagnosticados como presentando un SQTL con QT normal o SQTL oculto11. También estos autores encontraron un ATS1 en aproximadamente en el 40% de mujeres diagnosticadas inicialmente como TVPC. Hay que señalar que las mujeres con mutaciones KCNJ2 desarrollan más TV bidireccional que los hombres con esta mutación, de allí el sobrediagnóstico de TVPC en pacientes con ATS1.

 

El valor del electrocardiograma

 

Un dato común en los pacientes con ATS es la presencia de un intervalo Q-U anormalmente prolongado (Figura 2), con un patrón morfológico característico tanto de la onda T como de la onda U, el cual incluye: onda U de gran tamaño, intervalo T-U amplio y onda T terminal prolongada con un declive característico para ATS1 en comparación con los otros SQTL12.

Como ya se señaló, el ATS1, SQTL y TVPC son enfermedades eléctricas primarias que pueden tener en común la presencia de arritmias ventriculares malignas inducidas por el ejercicio. Así, la TV polimórfica es una arritmia común a estas tres entidades, pero la variedad bidireccional es típica del ATS1 y TVPC13. La TV bidireccional (Figura 1) es relativamente lenta, bien tolerada, usualmente asintomática y con una frecuencia cardíaca de 130-140 por minuto. En cambio, las TV polimórficas (que en ocasiones se presentan como taquicardia helicoidal o torsades des pointes), generalmente son más rápidas, muy sintomáticas y en algunas ocasiones causan síncope o incluso pueden convertirse en FV y ocasionar una muerte súbita.

La presencia de EV en reposo es más frecuentemente observada en ATS1 que en la TVPC típica. En esta última, las TV polimórfica y bidireccional están relacionadas exclusivamente con el ejercicio o son inducidas por el estrés o infusión de beta-agonistas (isoproterenol, adrenalina), igual que en el SQTL-114.



Tratamiento

 

El cardiodesfibrilador automático implantable es una indicación de clase I en aquellos pacientes con paro cardíaco por fibrilación ventricular, síncopes recurrentes o taquicardia ventricular sintomática.

Todavía no está disponible una terapia farmacológica estándar para esta rara enfermedad. El tratamiento antiarrítmico es controvertido debido a la baja prevalencia de la enfermedad y a la variabilidad en la expresión del fenotipo. Existen pocas publicaciones al respecto y la mayoría son informes de casos aislados o pequeñas series; el objetivo en ellas ha variado desde disminuir la ectopia ventricular, eliminar la taquicardia ventricular y hasta prevenir la muerte súbita.

Para la mayoría de los fármacos, los resultados son contradictorios, con informes aislados de su utilidad e informes de su ineficacia. Para una revisión de los mismos se refiere al lector a la revisión antes mencionada de Márquez et al. en Archivos de Cardiología de México. El medicamento que ha mostrado mayor utilidad es la flecainida. Recientemente, un estudio multicéntrico japonés15 informó de la eficacia y seguridad de la flecainida en 7 pacientes con ATS. El registro Holter de 24 horas demostró que flecainida oral redujo significativamente el número total de arritmias ventriculares (de 38.407±19.956 a 11.196± 14.773 por día; p=0,003) y número de episodios de TV bidireccional (1.175±1163 a 60±167; p=0,008). Lo mismo ocurrió con las arritmias ventriculares inducidas en la prueba de esfuerzo. Por lo tanto, sería un fármaco a considerar en este grupo de pacientes. En casos seleccionados, la flecainida fue muy eficaz para eliminar extrasístoles ventriculares, TV bidireccional e incluso taquicardiomiopatía, como ya se señaló. Un ejemplo se muestra en las Figuras 2 y 3. En este paciente, antes del tratamiento se contabilizaron en 24 horas 16,772 extrasístoles ventriculares con 284 episodios de TV bidireccional mientras que posterior a la flecainida la extrasistolia disminuyó a 351/24 hs y sólo se registraron 2 episodios de TV bidireccional. También se han empleado los betabloqueantes, ya sean solos o en combinación con flecainida y los antagonistas de los canales de calcio. De cualquier manera, es importante señalar que en la serie de Delannoy et al.16 hubo un caso de paro cardíaco no fatal (debido a que tenía un cardiodesfibrilador) a pesar del tratamiento con betabloqueantes y flecainida.

Contra lo que uno podría esperar (que una enfermedad genética no se pudiera tratar mediante un simple cateterismo), se ha informado por varios grupos la utilidad de la ablación por radiofrecuencia para el tratamiento de arritmias ventriculares malignas en varios síndromes genéticos, por lo que este tratamiento podría ser atractivo en el ATS. Hasta la fecha nadie ha informado un caso de ablación exitosa en el ATS17.

La gran variedad de tratamientos usados hasta la fecha convoca, probablemente, a un registro a nivel mundial para responder a las preguntas atinadamente planteadas por el Profesor Arthur Wilde de Holanda: ¿quién, cuándo y cómo deben ser tratados estos pacientes?18

 

Conclusión

 

El síndrome de Andersen-Tawil tiene un fenotipo característico. Desde el punto de vista cardiológico se debe sospechar cuando exista TV bidireccional y prolongación del intervalo QT a expensas de la onda U. La importancia de su correcto reconocimiento radica en que es una causa de muerte súbita que puede ser prevenible mediante el implante de un cardiodesfibrilador.

  1. Márquez MF. Sudden cardiac death syndromes: Changing the paradigm of diagnosis from ECG to molecular genetics. Trends Cardiovasc Med 2015;25(8):749-750.

  2. Márquez MF, Ramos-Kuri M, Hernández-Pacheco G, Estrada J, Fabregat JR, Pérez-Vielma N, et al. KCNQ 1 (KvLQT1) missense mutation causing congenital long QT syndrome (Jervell-Lange-Nielsen) in a Mexican family. Arch Cardiol México 2006;76(3):257-262.

  3. Medeiros-Domingo A, Kaku T, Tester DJ, Iturralde-Torres P, Itty A, Ye B, et al. SCN4B-encoded sodium channel beta4 subunit in congenital long-QT syndrome. Circulation 2007;116(2):134-142.

  4. Andersen ED, Krasilnikoff PA, Overvad H. Intermittent muscular weakness, extrasystoles, and multiple developmental anomalies. A new syndrome? Acta Paediatr Scand. 1971;60(5):559-564.

  5. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, Canún S, Bendahhou S, Tsunoda A, et al. Mutations in Kir2. 1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen’s syndrome. Cell. 2001;105(4):511-519.

  6. Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, Sakata S, Kimura H, Aiba T, et al. A Kir3. 4 mutation causes Andersen–Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2. 1. Neurology 2014;82(12):1058-1064.

  7. Canún S, Pérez N, Beirana LG. Andersen syndrome autosomal dominant in three generations. Am J Med Genet 1999;85(2):147-156.

  8. Tristani-Firouzi M, Jensen JL, Donaldson MR, Sansone V, Meola G, Hahn A, et al. Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome). J Clin Invest 2002;110(3):381-388.

  9. Márquez MF, Totomoch-Serra A, Vargas-Alarcón G, Cruz-Robles D, Pellizzon OA, Cárdenas M. Síndrome de Andersen-Tawil: una revisión del diagnóstico genético y clínico con énfasis en sus manifestaciones cardíacas. Arch Cardiol México. 2014.84(4):278-285.

  10. Pellizzón O, Kalaizich L, Ptácek LJ, Tristani-Firouzi M, Gonzalez MD. Flecainide suppresses bidirectional ventricular tachycardia and reverses tachycardia-induced cardiomyopathy in Andersen-Tawil syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19(1):95-97.

  11. Tester DJ, Arya P, Will M, Haglund CM, Farley AL, Makielski JC, et al. Genotypic heterogeneity and phenotypic mimicry among unrelated patients referred for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia genetic testing. Heart Rhythm. 2006;3(7):800-805.

  12. Zhang L, Benson DW, Tristani-Firouzi M, Ptacek LJ, Tawil R, Schwartz PJ, et al. Electrocardiographic features in Andersen-Tawil syndrome patients with KCNJ2 mutations: characteristic T-U-wave patterns predict the KCNJ2 genotype. Circulation 2005;111(21):2720-2726.

  13. Villatoro MAR, Márquez MF, Gómez-Flores J, Nava S, Colín L, Iturralde P. Andersen-Tawil síndrome. A diagnostic challenge. Int J Cardiol. 2015;205:163-164.

  14. Obeyesekere MN, Klein GJ, Modi S, Leong-Sit P, Gula LJ, Yee R, et al. How to perform and interpret provocative testing for the diagnosis of brugada syndrome, long-QT syndrome, and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2011;4(6):958-964.

  15. Miyamoto K, Aiba T, Kimura H, Hayashi H, Ohno S, Yasuoka C, et al. Efficacy and safety of flecainide for ventricular arrhythmias in patients with Andersen-Tawil syndrome with KCNJ2 mutations. Heart Rhythm. 2015;12(3):596-603.

  16. Delannoy E, Sacher F, Maury P, Mabo P, Mansourati J, Magnin I, et al. Cardiac characteristics and long-term outcome in Andersen-Tawil syndrome patients related to KCNJ2 mutation. Europace. 2013;15(12):1805-1811.

  17. Márquez MF, Nava S, Gómez J, Colín L, Iturralde P. Lack of efficacy of radiofrequency catheter ablation in Andersen-Tawil syndrome: are we targeting the right spot? Europace. 2014.

  18. Wilde AAM. Andersen-Tawil syndrome, scarier for the doctor than for the patient? Who, when, and how to treat. Europace. 2013;15(12):1690-1692.

Autores

Manlio F Márquez
Departamento de Electrofisiología, Instituto Nacional de Cardiología, “Ignacio Chávez”, México D.F., México..
Oscar A Pellizzon
Centro de Arritmias Cardíacas, Hospital Universitario del Centenario, Rosario (Santa Fe), Rep. Argentina..
Pedro Iturralde
Departamento de Electrofisiología, Instituto Nacional de Cardiología, “Ignacio Chávez”, México D.F., México..

Autor correspondencia

Manlio F Márquez
Departamento de Electrofisiología, Instituto Nacional de Cardiología, “Ignacio Chávez”, México D.F., México..

Correo electrónico: manlio. marquez@gmail.com

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Revista del CONAREC, Volumen Año 2016 Num 136

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Número 136 | Volumen 31 | Año 2016

Titulo
Síndrome de Andersen-Tawil: cómo identificarlo y cómo tratarlo

Autores
Manlio F Márquez, Oscar A Pellizzon, Pedro Iturralde

Publicación
Revista del CONAREC

Editor
Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

Fecha de publicación
2016-11-01

Registro de propiedad intelectual
© Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

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