Tabla 1. Análisis de los pacientes con SSp y NP en comparación con un grupo control sin dicha afe...

Gráfico 1. Frecuencia y tipo de compromiso neurológico periférico en pacientes con SSp.

Gráfico 2. Frecuencia de manifestaciones sistémicas y analíticas en pacientes con neuro...

 Introducción

El síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedad autoinmune caracterizada por disfunción de las glándulas salivales y lagrimales, cuya característica histopatológica es la infiltración linfocitaria periductal de las glándulas exocrinas, que origina la pérdida de su función secretoria y afecta hasta el 1-2% de la población adulta, predominantemente a mujeres, con una media de edad entre 40 y 50 años1,2.

Hasta el 85% de los SSp pueden presentar manifestaciones extraglandulares (neurológicas, renales, pulmonares, hematológicas, entre otras). Desde la descripción inicial por Sjögren en 1935 se han definido ampliamente las manifestaciones neurológicas asociadas, que comprenden las del sistema nervioso central (SNC) y del periférico (SNP). Las de este último se encuentran dentro de las manifestaciones más comunes extraglandulares asociándose a mayor riesgo de linfoma no Hodgkin y en la serología se observan autoanticuerpos que forman parte de la clasificación como anti-Ro/SSA, anti-La/SSB y factor reumatoideo (FR)3-5.

El compromiso del sistema nervioso periférico en el síndrome de Sjögren es el resultado de diversos mecanismos fisiopatogénicos incluyendo la injuria inmunológica directa sobre las neuronas6. La desregulación de las células B y la inducción de autoanticuerpos son los principales causales de esta etiología aunque también puede ser ocasionada por vasculitis asociada o no con crioglobulinemia y posterior deposición de complejos inmunes en el vasa nervorum1,7,8. Además, la infiltración de linfocitos puede también depositarse en los ganglios de la raíz dorsal, ocasionando ganglionopatia, así como también neuropatías sensoriales o sensitivas de acuerdo con la región del depósito de los mismos9-12.

La prevalencia de manifestaciones neurológicas en el Sjögren oscila entre 2-70% en las diferentes series. Esta discrepancia en cuanto a prevalencia se encuentra parcialmente explicada por la variabilidad de criterios diagnósticos, por la subespecialidad que atiende al pacientes y la realización sistemática de pruebas complementarias a pacientes asintomáticos, ya que es importante considerar que las neuropatías periféricas no son necesariamente dolorosas, pero en general corresponde aproximadamente a un 20%13-15.

Las manifestaciones neurológicas pueden ser la primera manifestación de un SSp e incluso preceder al síndrome seco. Pavlakis y cols. han comunicado el compromiso neurológico como forma de presentación de la enfermedad, si bien las formas más severas se presentan como una manifestación tardía1.

Dentro de las neuropatías periféricas las somatosensitivas representan las neuropatías periféricas más frecuentes, con una prevalencia del 20 al 30%, las neuropatías sensitivas, las ganglionopatías o neuronopatías son las que más frecuentemente se asocian al SSp, por lo que ante un paciente con estas características debe sospecharse su etiología, ya que generalmente preceden a su diagnóstico.

Si bien hay excepciones, la mayoría de los estudios han mostrado que una proporción significativa de pacientes con SSp presenta síntomas y signos de neuropatía autonómica. La afectación de pares craneales más frecuente en el SSp es la del trigémino. No existen casos descritos de neuropatía motora asociada al nervio trigémino en el SSp. Para ciertos autores, esta entidad puede deberse a una infiltración del ganglio de Gasser. Pueden afectarse infrecuentemente otros pares craneales, en forma de mononeuropatía craneal múltiple16.

Nuestro objetivo fue describir la frecuencia de NP en pacientes con SSp e identificar características clínicas y serológicas relacionadas.

Pacientes y métodos

Estudio retrospectivo de casos y controles donde se incluyeron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de SS clasificados de acuerdo con el Grupo de Consenso Americano Europeo de 2002 (GCAE) para síndrome de Sjögren incluidos en la base de datos GESSAR que hubieran realizado al menos una consulta en el último año.

De los 368 pacientes analizados contenidos en la base de GESSAR, 95% eran de género femenino. La edad media fue de 55 años (rango 21-87) y la edad al diagnóstico de 50 años (rango 20-89). Se consideraron aquellos pacientes con historia previa de compromiso neurológico periférico definido por manifestaciones clínicas, electromiograma y biopsia, de ser necesaria. La frecuencia de la NP fue del 11,68% (43/368). Se excluyeron los pacientes con otra enfermedad del tejido conectivo como artritis reumatoidea (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), miopatías inflamatorias idiopáticas (MII), esclerosis sistémica (ES) y enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), así como diabetes, déficit vitamínicos, hepatitis, hiperuricemia, enfermedad celíaca, amiloidosis, infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), consumo de alcohol y otros posibles causales de neuropatía periférica.

Se consideraron como controles a aquellos pacientes con SSp que no presentaban neuropatía incluidos en la base de datos GESSAR, y se seleccionaron de manera aleatoria en una relación 4:1. Se incluyeron 172 pacientes en este grupo con similares características en relación con edad, género y tiempo de evolución.

Datos valorados

Demográficos: edad, género tiempo de evolución del SSp,

Manifestaciones clínicas: presencia de xeroftalmia, xerostomía, xeroderma, xerovagina, artritis (sinovitis clínicamente detectada), sialoadenitis, fenómeno de Raynaud, glomerulonefritis, neumonitis, neuropatía sensitiva, mixta, autonómica, miocardiopatía, valvulopatía, pericardiopatía, infarto de miocardio.

Pruebas de laboratorio: los reactantes de fase aguda se evaluaron mediante los niveles de proteína C reactiva (PCR) y volumen de sedimentación globular (VSG). El FR fue determinado por nefelometría, se consideró positivo a un valor mayor a 12 UI/ml, los anticuerpos antinucleares (ANA) fueron detectados por inmunofluorescencia indirecta utilizando células HEp-2, se consideró positivo un título mayor a 1/320, los anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B se determinaron por ELISA con un valor de corte positivo mayor a 12 UI/ml. La detección de crioglobulinas séricas fue realizada por criocrito leído a las 24, 48, 72 hs y 7 días. Se determinó la presencia de paraproteínas por inmunoelectroforesis y los niveles de las fracciones C3 y C4 de complemento se determinaron por nefelometría.

Complementarios: compromiso neurológico periférico evaluado mediante electromiografía, umbrales sensitivos y potenciales evocados somato-sensitivos, y las biopsias correspondientes de ser necesarias.

Análisis estadístico

Para comparar los grupos se utilizó la prueba de Mann-Whitney para variables numéricas y pruebas de chi cuadrado o de test Fisher para variables categóricas, según correspondiera. Se consideró un valor de p <0,05 para indicar significancia estadística. El análisis estadístico se realizó mediante el programa STATA10.0.

El registro de datos siguió los procedimientos recomendados por el comité de revisión institucional del Hospital Británico de Buenos Aires.

Clasificación de las neuropatías periféricas

Se utilizó la clasificación de neuropatías periféricas que se observa en SSp1,17,18. Se dividieron en 4 grupos: sensitivas, sensitivomotoras, autonómicas y de pares craneales; a su vez, dentro de ellas se clasifican en:

Sensitivas

Polineuropatia axonal: es el cuadro más frecuente y suele ser distal y simétrico. Más frecuente en extremidades inferiores, presentándose de forma subaguda o crónica. Sus síntomas son parestesias y pies dolorosos con fuerza muscular conservada.

Neuropatías sensitivas con predominio de fibras finas: se da por afección de fibras no mielinizadas o poco mielinizadas, generando quemazón distal, alodinia o hiperalgesia simétrica. Está subdiagnosticada. Presentan electromiograma (EMG) y examen neurológico normal, el diagnóstico se realiza con umbrales sensitivos (QST), o la biopsia de piel en excepcionales casos mostrando cambios de densidad de fibra y alteración de la morfología en las pequeñas fibras nerviosas epidérmicas.

Ganglionopatía atáxica: el compromiso se encuentra en el ganglio dorsal, genera pérdidas de sentido de la posición, parestesias y la inestabilidad de la marcha, ataxia con movimientos coreicos, deterioro propiocepción, con ausencia de reflejos osteotendinosos, llevando a una discapacidad severa. Afecta a miembros superiores y tronco así como a las extremidades inferiores. Su patogenia en el SS no está bien establecida.

Sensitivomotoras

Neuropatía sensitivomotora axonal: inicia con compromiso sensitivo distal y simétrico, luego se adiciona debilidad muscular con reflejos tendinosos disminuidos o ausentes. Se asocia a púrpura palpable, vasculitis y crioglobulinemia, que confieren mayor riesgo de desarrollo de linfoma8.

Mononeuritis múltiple: puede ser aguda o subaguda, con alteración sensorial o motora cuya distribución sigue al nervio afectado, asimétrica, generalmente asociado a aumento de la VSG y PCR, el diagnóstico se apoya en el EMG con compromiso axonal y pero el diagnóstico de certeza se requiere biopsia del sural y porción del gemelo interno, donde se evidencia compromiso vasculítico.

Polirradiculoneuropatía desmielinizante: subaguda, se manifiesta con compromiso distal y proximal, con reflejos osteotendinosos disminuidos, y en el LCR se evidencia aumento de proteínas y celularidad normal.

Autonómica

Neuropatías autonómicas: la disfunción autonómica se caracteriza por alteración de la funcionalidad de cualquier órgano inervado por el sistema nervioso autónomo (pupilar, urinario, vascular).

De pares craneales

Neuropatías craneales: en ocasiones asociada a vasculitis necrosante. Pueden afectarse los pares III, VIII y V (neuropatía trigeminal sensitiva).

Resultados

De los 368 pacientes analizados, 95% eran de género femenino. La edad media fue de 55 años (rango 21-87) y la edad al diagnóstico de 50 años (rango 20-89).

La frecuencia de la neuropatía periférica fue del 11,68 % (43/368) (Gráfico 1). En este grupo la edad de inclusión fue de 61 años (rango 41-87) y la edad al diagnóstico 52 (rango 21-86).

El compromiso sensitivo fue hallado en el 63% (28/43), predominando en este grupo el compromiso de fibras finas con el 41,8% (18/43), la polineuropatía axonal sensitiva se presentó en el 20,9% (9/43) y la forma atáxica en el 2,3% (1/43); dentro de las neuropatías sensitivomotoras correspondientes al 37% (16/43) se evidenció compromiso axonal el 30,2% (13/43) y neuropatía múltiple en el 6,98% (3/43), ningún paciente presentó afección autonómica en nuestra serie. El 47,22% del grupo con NP había recibido tratamiento inmunomodulador con hidroxicloroquina en dosis de 400 mg/día siendo la dosis más frecuente empleada, el 11,11% en dosis 200 mg y el 41,67% no recibió esta droga. Ningún paciente presentó linfoma.

Los pacientes con NP presentaron 100% de xeroftalmia y xerostomía (43/43), 34% (15/43) sialoadenitis recurrente, 37% (19/43) artritis, 4% (2/43) glomerulonefritis, 27% (11/43) fenómeno de Raynaud, 11% (5/43) vasculitis, 23% (10/43) púrpura palpable, 7% (3/43) acidosis tubular renal, 30% (12/43) leucopenia, 60% (23/43) hipergammaglobulinemia, 48% (17/43) déficit de C3, 66% (24/43) déficit de C4, 85% (35/43) anti-Ro/SSA, 51% (22/43) anti-La/SSB, 72% (29/43) FR, 41% (16/43) crioglobulinemia, 6% (3/43), alfafodrina. Ninguno presentó compromiso pulmonar, ni hipertensión pulmonar (Gráfico 2).

Al comparar el grupo de los que presentaron compromiso neurológico periférico con el grupo de controles se halló, en el grupo de casos, de manera significativa mayor frecuencia de púrpura palpable, vasculitis, glomerulonefritis, acidosis tubular renal y también pruebas de laboratorio correspondientes a déficit tanto de C3 como de C4, crioglobulinemia, presencia de los autoanticuerpos como anti-SSa/Ro y factor reumatoideo. También se halló mayor frecuencia de hipergammaglobulinemia y fenómeno de Raynaud, de manera no significativa (Tabla1).

Discusión

La frecuencia de NP fue de 11,68% (43/368); datos similares a los hallados se reportaron en una serie de 1010 pacientes con síndrome de Sjögren y manifestación clínica de neuropatía12. Sin embargo, en una serie de 62 pacientes sin síntomas de la neuropatía, en el 58% se encontró que en estudios de conducción nerviosa tenían evidencia electrofisiológica de la neuropatía19.

Los síntomas neurológicos ocurren en aproximadamente 20% de los pacientes con SSp y pueden ser manifestaciones que preceden la sintomatología sicca, por lo que los médicos deben considerar dentro de los diagnósticos probables el SSp ante una neuropatía sensitiva axonal, una ganglionopatía, y/o neuropatía compromiso predominante de fibras finas, y menos comúnmente ante neuropatías autonómicas y/o craneales.

A diferencia de nuestro estudio, en la cohorte de Mori y cols., donde se valoró la asociación de SSp con neuropatías en 92 pacientes, fueron más frecuentes la ganglionopatía sensorial, la neuropatía de fibra fina, y 15 de 92 pacientes (17%) presentaban una neuropatía trigeminal sensitiva, 9 de ellos unilateral y 6 de forma bilateral, múltiples neuropatías craneales y autonómicas con una frecuencia no despreciable20.

Según el reporte de Grant y cols., los síntomas sicca pueden preceder o seguir al desarrollo de la neuropatía con igual frecuencia (37,5%) y se producen simultáneamente en el 16% de los pacientes. Por lo tanto, el neurólogo debe ser consciente de las neuropatías que más comúnmente acompañan al síndrome de Sjögren, con el fin de determinar cuándo seguir una evaluación de diagnóstico para la enfermedad, pero no deben ser atribuidas a esta entidad sin antes evaluar otras causas potenciales como diabetes mellitus, la deficiencia de vitamina B, alcohol, paraneoplásica y gammapatía monoclonal13,21,22.

La etiopatogenia de la neuropatía periférica en el SSp puede estar relacionada con la infiltración de células inflamatorias, predominantemente mononucleares, dando una ganglionitis como causal de la neuropatía o deberse a vasculitis, pudiendo ser de vasa vasorun o necrotizante asociada a autoanticuerpos18,23.

La afección más frecuente en este grupo de pacientes fue la de fibras finas y el compromiso somatosensitivo axonal. La presencia de NP se asoció significativamente a vasculitis, púrpura palpable, acidosis tubular renal, glomerulonefritis, crioglobulinemia, leucopenia, hipocomplementemia de las fracciones C3 y C4 y positividad para Anti-Ro/SSA y FR. En este grupo encontramos mayor frecuencia de hipergammaglobulinemia y Raynaud aunque no alcanzó significancia estadística. Si bien otros factores de mal pronóstico no se asociaron al compromiso neurológico periférico, dada la repercusión sobre la calidad de vida y la capacidad funcional en el SSp, el diagnóstico precoz y el tratamiento oportuno resultan esenciales.

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Compromiso del sistema nervioso periférico en el síndrome de Sjögren. Análisis del grupo GESSAR. Estudio observacional, retrospectivo, multicéntrico

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