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Monografía

Deficiencia de hierro en la insuficiencia cardíaca: diagnóstico y alternativas terapéuticas

Mauro Rossi Prat

Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiología 2017;(141):0214-0225 


La deficiencia de hierro (DH) es una comorbilidad frecuente en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC). El déficit en la ingesta, el edema intestinal que genera malabsorción sumado al estado proinflamatorio propio de la IC llevan a una disrupción de la homeostasis del hierro. Esta deficiencia puede ser funcional, manteniendo depósitos normales, o absoluta, debido al agotamiento en los depósitos de hierro.
La evidencia reciente ha apoyado a la DH como marcadora pronóstica en la IC, independientemente de la presencia o no de anemia.
El diagnóstico en la actualidad de DH, que es también el que se utilizó en los ensayos clínicos, incluye valores de ferritina menores a 100 μg/l para la deficiencia absoluta, y valores de entre 100 y 300 μg/l pero asociados a una saturación de transferrina menor al 20%, para definir la DH funcional.
A su vez, mediadores biológicos que intervienen en la homeostasis del hierro, como la hepcidina, se han planteado incluso como posibles futuras dianas de tratamiento.
Los distintos ensayos clínicos que evaluaron las terapias con reposición de hierro tenían como población objetivo pacientes con IC avanzada, con tratamiento médico completo y persistencia sintomática. Esto es importante dado que en determinados subgrupos de pacientes con IC, rechazados para trasplante o para terapia de resincronización cardíaca, los objetivos clínicos a lograr giran en torno a la mejoría en la calidad de vida y la clase funcional. La evidencia más reciente proviene de los estudios multicéntricos y aleatorizados CONFIRM-HF y EFFECT-HF en donde se demostró beneficio significativo en capacidad funcional y calidad de vida, con menor cantidad de reinternaciones por IC. La inclusión de terapias de reposición de hierro debería considerarse o discutirse en aquel subgrupo de pacientes con IC avanzada en los que el principal objetivo sea la mejoría en su calidad de vida.


Palabras clave: insuficiencia cardíaca, anemia, hierro, hepcidinas, ferritinas,

Iron deficiency (ID) is a frequent comorbidity found in patients with heart failure (HF). Ingestion deficit, intestinal edema that generates malabsorption in addition to the proinflammatory state of HF, leads to a disruption in iron homeostasis. This deficiency may be functional, maintaining normal deposits, or absolute, due to depletion in iron deposits. Recent evidence has supported ID as a prognostic marker in HF regardless of the presence or absence of anemia. Current ID diagnosis, which is also used in clinical trials, includes ferritin values below 100 μg/l for absolute deficiency, and values between 100 and 300 μg/l but associated with lower transferrin saturation to 20%, to define functional ID. In turn, biological mediators involved in iron homeostasis, such as hepcidin, have been considered as possible future targets for treatment. The various clinical trials evaluating iron replacement therapy had as their target population patients with advanced HF, with complete medical treatment and symptomatic persistence. This is important because in certain subgroups of patients with HF, rejected for transplantation or for cardiac resynchronization therapy, the clinical objectives to be achieved revolve around improvement in quality of life and functional class. The most recent evidence comes from the multicenter and randomized CONFIRM-HF and EFFECT-HF studies that demonstrated a significant benefit in functional capacity and quality of life, with fewer readmissions for HF. The inclusion of iron replacement therapies should be considered or discussed in that subgroup of patients with advanced HF in wh


Keywords: anemia, iron-deficiency, heart failure, ferritins, hepcidins,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.

Recibido 2016-12-10 | Aceptado 2017-06-25 | Publicado 2017-12-29

Tabla 1. Prevalencia de anemia en la IC y su relación con la mortalidad.

Figura 1. Niveles séricos de hepcidina y ferritina tanto en pacientes del grupo control como en aqu...

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier que describen la supervivencia acumulada a 3 años en forma separad...

Figura 3. En A, se aprecian curvas de Kaplan-Meier de supervivencia para los distintos escenarios he...

Figura 4. Ecuación de Ganzoni para el cálculo de la deficiencia de hierro. Tomado de Okonko DO, et...

Figura 5. Forest plots individuales y agrupados con sus respectivos Odds ratios (OR) e intervalos de...

Figura 6. Tiempo a la primera hospitalización debida a insuficiencia cardíaca. Dicho tiempo fue e...

Introducción

 

La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico, debido principalmente a alteración en la estructura o en la función cardíaca. Dichas alteraciones deterioran al ventrículo izquierdo en su capacidad de llenado, así como en su función de bomba eyectora sistémica. Esto condiciona un importante detrimento en la capacidad funcional de los sujetos que la padecen, empeorando su calidad de vida con una elevada mortalidad1.

Desde el punto de vista epidemiológico representa un desafío mundial debido al incremento constante del número de internaciones por IC, la cifra cada vez mayor de muertes atribuibles a dicho síndrome y los costos crecientes asociados a la asistencia de los pacientes. En la actualidad, la IC afecta casi a 23 millones de personas. En los países desarrollados, entre 1 y 2% de la población adulta padece la enfermedad2,3.

En Estados Unidos (EE.UU.), el riesgo de la población mayor de 40 años de padecer la enfermedad es superior al 20%. La cifra total alcanza aproximadamente 5,1 millones de personas afectadas (1,5-2% de toda la población), con más de 650.000 casos nuevos por año. La prevalencia de IC sintomática en la población europea es análoga a la de EE.UU. y varía entre 0,4 y 2%4,5.

En nuestro país, la prevalencia se estima en el 1-1,5% de la población, lo que implicaría una cifra aproximada de 400.000 personas que sufren algún grado de IC. La prevalencia aumenta hasta 8 veces en poblaciones mayores de 65 años y puede llegar al 8-10%. El riesgo de muerte es del 5-10% anual en pacientes con síntomas de IC leve y se incrementa al 30-40% en pacientes con síntomas graves. Además, la IC es la principal causa de internación en pacientes mayores de 65 años, con una tasa elevada de reinternación6.

El aumento etario de la población, la elevada prevalencia de factores de riesgo, la persistencia de cardiopatías de origen reumático y chagásica, y la mayor supervivencia a las cardiopatías congénitas y en general, son los principales determinantes de la elevada prevalencia de IC. A su vez, existe muchas veces un contexto social desfavorable, que propicia la aparición de factores de riesgo determinantes de daño cardíaco, peores controles de salud y menor adherencia al tratamiento 7. Es por ello que en nuestro país se espera también un crecimiento epidémico en el número de casos de insuficiencia cardíaca6.

Como consecuencia del alto impacto de esta enfermedad a nivel mundial se han desarrollado múltiples investigaciones científicas, con el objetivo de disminuir la morbimortalidad de los pacientes afectados. Actualmente se dispone de un amplio arsenal terapéutico, con indicaciones precisas, que han demostrado beneficios significativos en cuanto a mejora de la calidad de vida, reducción de internaciones y mortalidad.

No obstante dichos esfuerzos, la mortalidad de esta patología continúa siendo elevada. Una de las explicaciones más fuertemente estudiadas para explicar este fenómeno es la presencia de comorbilidades padecidas por el paciente, que desempeñan un papel vital en el pronóstico de la IC. Estas comorbilidades pueden afectar la eficacia de los distintos tratamientos para la IC, así como la propia enfermedad puede repercutir en el tratamiento de dichas comorbilidades. Los fármacos utilizados para tratar ambas entidades pueden interactuar entre sí generando efectos adversos y complicaciones en los pacientes, como también reducir la adherencia a los esquemas terapéuticos por la mayor cantidad de medicamentos a consumir. A su vez, muchas de las posibles comorbilidades están asociadas a empeoramiento clínico y peor pronóstico en la IC8.

Dentro de las distintas comorbilidades que se pueden presentar en el paciente con IC, principalmente en estadios avanzados, la asociación entre valores bajos de hemoglobina y hematocrito es una de las más prevalentes.

En el Framingham Heart Study, un valor bajo de hematocrito demostró ser un factor de riesgo significativo para la aparición de IC sintomática9. Existen en la literatura estudios observacionales que han demostrado la asociación entre la presencia de anemia y la menor supervivencia de los pacientes con IC10.

Por su parte, la anemia es una de las patologías más prevalentes a nivel mundial, afectando a casi 2.000 millones de personas. Dentro de sus distintas etiologías, la anemia por déficit de hierro continúa siendo la causa más frecuente. La prevalencia de anemia entre pacientes con IC varía entre 30 y 50%11.

Entre los complejos mecanismos fisiopatológicos que relacionan ambas entidades, el estudio del metabolismo del hierro ha tenido en los últimos años un importante desarrollo. Hoy en día, se reconoce a la deficiencia de hierro (DH) como una entidad independiente de la anemia, con valor pronóstico demostrado en los pacientes con IC. Su presencia repercute negativamente en la calidad de vida y se podría considerar como un objetivo terapéutico a corregir12.

El objetivo de la presente monografía consiste en realizar una revisión bibliográfica y actualización sobre DH e IC, y su relación con la anemia, con especial interés en aspectos fisiopatológicos y terapéuticos.

 

Metodología

 

Se realizó una búsqueda bibliográfica de artículos originales, revisiones, registros, editoriales, guías de práctica clínica y diferentes publicaciones comprendidas entre los años 2000 y 2015 a través de los portales de Internet de la base de datos de la biblioteca nacional de los Estados Unidos (Pubmed), de la Sociedad Argentina de Cardiología y británica (Cochrane), así como de las principales revistas de medicina interna y cardiología del mundo.

Se utilizaron como parámetros de búsqueda los siguientes términos:

Términos MeSH: “Anemia, Iron-Deficiency” AND “Heart Failure”

Palabras clave: anemia, heart failure, iron deficiency.

 

DESARROLLO

 

Epidemiología de la anemia en la IC

 

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se define a la anemia como una concentración de hemoglobina (Hb) en sangre menor de 13 g/dl en hombres y de 12 g/dl en la mujer.

A nivel mundial, la principal causa de anemia continúa siendo el déficit de hierro. Entre las causas principales de anemia ferropénica, el contexto social y el grado de desarrollo poblacional poseen un importante peso. En países subdesarrollados, la anemia ferropénica es predominantemente carencial, mientras que en países desarrollados, las causas obedecen mayormente a la presencia de enfermedades crónicas de gran prevalencia que cursan con sangrado tanto a nivel digestivo como ginecológico (angiodisplasias, neoplasias, malabsorción, metrorragias, etc.)11.

En registros de EE.UU. y Europa del Este, la anemia que acompaña a enfermedades crónicas frecuentes, como la diabetes mellitus o la patología neoplásica, ha sido reportada como la más prevalente13.

En nuestro país, las causas más frecuentes de anemia son la ferropenia, la talasemia minor y la anemia de enfermedades crónicas. Se debe tener en cuenta que algunas de estas patologías pueden coexistir (p.ej., ferropenia y talasemia minor)14.

Diferentes registros observacionales han informado prevalencias muy diversas de anemia en pacientes con IC, debido en gran parte a lo heterogéneo de las definiciones utilizadas en ellos. Un metaanálisis que incluyó 34 estudios observacionales y subanálisis de ensayos aleatorizados, con un total de 153.180 pacientes, informó una prevalencia aproximada del 37% de anemia en pacientes con IC. En el registro prospectivo STAMINA-HFP, el porcentaje de pacientes hallado fue del 34%. No obstante, existen otros registros que sugieren que la presencia de anemia en este grupo de pacientes se ha subestimado, y que en realidad se encuentra entre 43 y 50%15-17.

Si se utiliza la definición de anemia propuesta por la OMS, tomando como evidencia los mencionados registros, la prevalencia de anemia en pacientes con IC informada en las guías americanas se encuentra entre 25 y 40%4.

Dada la elevada prevalencia de anemia e insuficiencia cardíaca, en múltiples estudios se intentó demostrar una asociación entre los distintos niveles de hemoglobina y su impacto en la supervivencia y la presencia de síntomas. Se pudo evidenciar que la presencia de valores bajos de hemoglobina se asoció con mayor número de pacientes sintomáticos en clase funcional (CF) IV (en pacientes con Hb < 12,3 g/dl, el 75% estaba en CF IV, mientras que en pacientes con Hb >14,8 g/dl, el 59% presentaba dicha CF; p< 0,001). La anemia también se asoció a un peor consumo de oxígeno (pacientes con Hb< 12,3 g/dl tenían 12,8 ml/kg/min, mientras que pacientes con Hb>14,8 g/dl tenían 14,6 ml/kg/min; p< 0,001)10.

En el metaanálisis de Groenveld se demostró que la anemia es un predictor independiente de mortalidad en la IC avanzada, así como para la disfunción sistólica y diastólica (IC global odds ratio (OR)=1,46 [intervalo de confianza 95% [IC95%]: 1,26-1,69; p< 0,001]; IC sistólica OR=1,96 [IC95%: 1,70-2;25; p< 0,001]; IC diastólica OR=2,09 [IC95%: 1,53-2,86; p< 0,001])15 (Tabla 1).

 

Etiología multifactorial de la anemia

en IC: abordaje fisiopatológico

 

Los mecanismos fisiopatológicos que relacionan ambas entidades son complejos y no del todo conocidos. No obstante, dentro del estudio de la fisiopatología de la anemia en la IC se han descrito múltiples eventos fisiológicos, enumerados a continuación:

• Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

• Rol de la función renal.

• Importancia de la eritropoyetina (EPO).

• Estado proinflamatorio sistémico.

• El metabolismo del hierro y la disfunción de médula ósea.

 

Se cree que la anemia en el paciente con IC es en realidad producto de una compleja interacción entre todos ellos18.

 

Conociendo a la hepcidina

La hepcidina humana es un polipéptido compuesto por 25 aminoácidos, sintetizado en el hígado, que cumple un papel muy importante en el metabolismo del hierro durante la anemia.

Los mecanismos de adaptación del organismo a la deficiencia de hierro se basan en gran proporción en la regulación de su síntesis. El efecto que esta proteína produce en el metabolismo del hierro se ejerce en dos estaciones fisiológicas:

• Regula la absorción intestinal del hierro dietario a nivel del enterocito.

• Regula la utilización del hierro recolectado desde los eritrocitos senescentes que se destruyen en el bazo19.

 

La función que ejerce la hepcidina en estos niveles es estrictamente inhibitoria, es decir, favorece la acumulación de partículas de hierro a nivel intestinal y también del sistema reticuloendotelial, inhibiendo la síntesis de otra molécula denominada ferroportina, que a su vez promueve la salida del hierro intracelular hacia el torrente sanguíneo11. Durante el desarrollo de la anemia ferropénica, su secreción se inhibe, para de esta forma promover la liberación a la sangre del contenido de hierro conservado en los depósitos a nivel entérico y del sistema reticuloendotelial.

En la IC existe un estado proinflamatorio sistémico, lo que estimula la secreción de hepcidina por parte de las citoquinas circulantes. Esto genera menor absorción de hierro a nivel entérico (causando una disminución del hierro total, o absoluta), y mayor secuestro de hierro en el sistema retículoendotelial (ocasionando una deficiencia de hierro circulante, o relativa)20.

Se cree que este es uno de los mecanismos que podría explicar la génesis de la anemia en pacientes con IC.

Una vez que se produce anemia, se describe un descenso en los niveles de la hepcidina en sangre19. En un estudio prospectivo que incluyó 321 pacientes con IC con deterioro de la función sistólica, 19% de ellos anémicos, se estudiaron los distintos parámetros del metabolismo del hierro en comparación con un grupo control de individuos sanos. Los pacientes con IC presentaron valores similares a los del grupo control, con excepción de los valores de ferritina, que se encontraban más elevados. Entre los pacientes con IC, se pudo demostrar el descenso progresivo en los niveles de hepcidina con la instalación de la anemia y el deterioro de la CF. Lo que sorpresivamente se evidenció es que también la deficiencia de hierro se agravaba21 (Figura 1).

En el análisis multivariado se evidenció que niveles bajos de hepcidina (< 31 ng/ml) en sangre resultaron predictores independientes de mortalidad a 3 años en pacientes con IC, tanto para pacientes anémicos como no anémicos, independientemente de otros reconocidos marcadores pronósticos clásicos como la edad, la fracción de eyección (FEy) y la clase funcional. En función de dichos hallazgos, se generó la hipótesis sobre posibles propiedades benéficas de esta proteína en la fase inicial de la IC. Esto se podría explicar por un efecto promotor de la síntesis de radicales libres que poseería el alto nivel de hierro en la sangre, el cual estaría controlado gracias a los altos niveles de hepcidina. Con la progresión de la enfermedad y la anemia con ferropenia ya instalada, la producción de hepcidina se inhibiría para poder facilitar la liberación de depósitos, perdiendo de esta forma su función “antiinflamatoria”, y empeorando el pronóstico de los pacientes con IC21 (Figura 2).

El rol de la hepcidina no se ha aclarado en su totalidad y puede ser objeto de nuevas investigaciones.

 

El sistema renina-angiotensina-aldosterona y su rol en la eritropoyesis

La disfunción ventricular en la IC genera alteraciones en el flujo aferente al riñón. Este hipoflujo es censado por la mácula densa, la cual estimula la síntesis de renina, activando al sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La presencia de hipoflujo, con la consecuente hipoxia renal, la acción específica de la angiotensina II y la estimulación del sistema simpático que se observa en la IC, son estímulos que favorecen la eritropoyesis mediante la producción y elaboración renal de eritropoyetina (EPO). En contraste, el estado proinflamatorio de la IC inhibe por un lado la producción de EPO, mientras que por otra parte logra aumentar la resistencia de su receptor periférico, lo que genera un déficit absoluto y funcional de EPO17,20.

En aquellos pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), el efecto estimulador que posee la angiotensina sobre la producción de EPO se ve disminuido. Un subanálisis del estudio SOLVD, evaluó los niveles de hematocrito de los 5.249 pacientes de los que se tenía registro. Estos pacientes no tenían diagnóstico de anemia previo al estudio. Se comparó el valor inicial de hematocrito con el valor luego de 1 año de tratamiento con enalapril. Se observó que un 11,3% del grupo tratado con enalapril desarrolló anemia, contra un 7,9% en el grupo placebo. Ajustando con múltiples confundidores como la insuficiencia renal, el peso y realizando 2 análisis de sensibilidad, se demostró un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de anemia a 1 año, con un OR de 1,52 (IC95%: 1,22-1,89; p< 0,01). No obstante, esta hipótesis necesita confirmación con un estudio aleatorizado20,22.

 

Anemia e insuficiencia renal

La insuficiencia renal (IR), definida en registros del estudio SOLVD como moderada con un clearance de creatinina menor a 60 ml/min, es una frecuente comorbilidad en la IC y una reconocida causa de anemia en este grupo23. Se presenta en dos terceras partes de los pacientes con IC.

En el estudio CHARM, que incluyó pacientes en CF II-III con insuficiencia renal asociada, la anemia estaba presente en el 55% de ellos, por lo cual se deduce que la presencia de IR no sería el único mecanismo involucrado en la génesis de la anemia en estos pacientes.

El bajo gasto cardíaco, el uso de IECA, el estado proinflamatorio con altos niveles de citoquinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 6 (IL-6), pueden ser en conjunto responsables del desarrollo de IR. A su vez, estos mismos marcadores interfieren con la síntesis de hepcidina y con la eritropoyesis normal, inactivando la capacidad de las células precursoras en la médula ósea de responder a la EPO, con la posterior disminución en la síntesis de esta hormona una vez instalada la IR.

De esta manera, la IR cumple un importante rol en la génesis de la anemia en los pacientes con IC, y existen autores que se refieren a ella en este contexto hablando del síndrome cardiorrenal más anemia18.

 

La “pseudoanemia”

Se conoce con este término al fenómeno de aparente menor concentración de hematíes en sangre, producto en realidad de un fenómeno dilucional provocado por la sobrecarga de volumen que se observa en la IC. Ha sido objeto de múltiples investigaciones para determinar su prevalencia.

En un estudio comandado por Androne en el año 2003 se efectuó la marcación de albúmina con I131 en 196 pacientes con IC y anemia según parámetros de laboratorio. El propósito del estudio fue analizar la prevalencia de hemodilución, definida como aumento del volumen plasmático medido indirectamente según el volumen de distribución de la albúmina marcada. También se evaluó la asociación de la hemodilución con eventos adversos. Al analizarlos, se observó que solo el 54% de aquellos catalogados por resultados de laboratorio como anémicos lo eran verdaderamente, mientras que el 46% restante presentaban “pseudoanemia”. En aquellos pacientes con “pseudoanemia” se evidenció una mayor incidencia de un punto final combinado de mortalidad y necesidad de trasplante, aunque con un poder estadístico muy bajo por el escaso número de pacientes24.

Otro estudio en el que se enrolaron 100 pacientes con IC, evaluó parámetros relacionados con el metabolismo del hierro, niveles de hepcidina, función renal, niveles de EPO, recuento eritrocitario y volumen plasmático. Se pudo observar, en concordancia con otros estudios observacionales como el realizado por Horwich et al.10, que los niveles de hemoglobina eran menores cuanto peor era la CF. Sin embargo, el volumen plasmático expresado en porcentaje también era cada vez mayor, siendo el principal predictor de la caída en los valores de hemoglobina en estos pacientes. El recuento eritrocitario nunca se modificó25.

Estos hallazgos relevados en estudios observacionales plantean la posibilidad de interpretar a la Hb y la anemia dilucional como probables confundidores en el pronóstico de la IC. Los pacientes con mayor sobrecarga hídrica y peor CF son los que poseen además mayor anemia y peor pronóstico18.

 

El metabolismo del hierro

El hierro es un componente esencial en casi todos los organismos vivos. Es clave para el transporte de oxígeno y como componente en moléculas estructurales (hemoglobina, mioglobina) así como también tiene un importante desempeño como cofactor de múltiples enzimas necesarias en el metabolismo productor de energía (citocromos, NADPH)19. Los seres humanos obtenemos el hierro principalmente de la absorción dietaria y de la degradación de eritrocitos senescentes en el sistema reticuloendotelial.

El déficit en la ingesta, el edema intestinal que se observa en la IC y que genera malabsorción, sumado al estado proinflamatorio propio de la IC, lleva a una disrupción en la homeostasis del hierro. La DH en los pacientes con IC puede ser funcional, por alteraciones en el metabolismo férrico manteniendo depósitos normales, o absoluta, debida a agotamiento en los depósitos de hierro. En el caso de estos pacientes, el metabolismo del hierro puede verse afectado por el sustrato proinflamatorio existente, que altera el metabolismo de la hepcidina y de la EPO, como ya se describió. Esto permite definir como entidad a la deficiencia de hierro con anemia concomitante o sin ella20.

En modelos animales se observó que el corazón en estado de deficiencia de hierro presenta menor densidad de receptores solubles del transportador de transferrina tipo 1, y que en particular los corazones isquémicos e hipertróficos presentan una gran sensibilidad a los niveles de hierro circulante. De esta forma, pequeños cambios en las concentraciones sanguíneas de hierro generarían cambios concomitantes en la función ventricular26.

Un estudio llevado a cabo por Maeder et al. en Australia investigó un grupo de pacientes con IC, comparando pacientes con y sin anemia a los cuales se les tomaron muestras de miocardio. Aquellos pacientes con anemia presentaron menor densidad de hierro miocárdico, y una menor expresión de ácido ribonucleico mensajero (mRNA) miocárdico para la expresión del receptor de transferrina tipo 1, que juega un rol importante en el transporte sanguíneo de hierro.

En miocardiocitos aislados de pacientes con IC también se pudo demostrar que las catecolaminas y la aldosterona generan un fenómeno de down regulation de estos receptores, y se ha especulado con que la depleción del hierro miocárdico ocasionada por este fenómeno contribuye a la caída en la función sistólica ventricular izquierda (FSVI) y la mala progresión clínica. Si bien es una hipótesis atractiva, dado el importante rol que cumple el hierro a nivel celular en general y en el metabolismo oxidativo en particular, necesita confirmación20,27.

 

La deficiencia de hierro como entidad independiente

A pesar de que tradicionalmente se le otorgue a la anemia un importante papel en el pronóstico de la IC, es importante diferenciar dos escenarios conceptuales: las alteraciones descritas en el metabolismo del hierro son evidentes en estadios mucho más tempranos que el desarrollo de la anemia propiamente dicha en pacientes con IC. Es decir, inicialmente habría una DH sin anemia, a la que le sucede la anemia propiamente dicha con el progreso de la enfermedad. Esto permite diferenciar dos entidades diferentes, la deficiencia de hierro, y la anemia definida por valores de Hb en sangre.

El diagnóstico de DH puede ser complejo. Tradicionalmente, el marcador más fiable para lograr el dosaje de los depósitos de hierro en el organismo era la ferritina. Valores menores a 30 μg/l acompañados de una saturación de transferrina < 16% permitían el diagnóstico de una deficiencia de hierro absoluta11. No obstante, el estado proinflamatorio que se observa en la IC, así como en otras enfermedades crónicas, eleva los niveles de ferritina, ya que la misma es un reactante de fase aguda. Es por eso que en las fases incipientes del desarrollo de la IC, con depósitos de hierro aún remanentes, la deficiencia de hierro se define como funcional20. Entonces, dado que la ferritina es un reactante de fase aguda y que en la IC existe un estado proinflamatorio sistémico, esta molécula pierde su valor diagnóstico de DH en pacientes con este cuadro. El hecho de utilizar los niveles de ferritina sérica como único método diagnóstico de DH podría llevar al subdiagnóstico de anemia ferropénica.

Los valores de corte más comúnmente utilizados para evaluar el metabolismo del hierro lograrían el diagnóstico de una DH absoluta en la mayoría de los casos, pero pueden no ser apropiados para el diagnóstico de una DH funcional. Un estudio diagnóstico apropiado para evaluar la prevalencia de la DH es el aspirado de médula ósea. Por esta técnica se ha reportado, en un estudio en 37 pacientes con IC con FSVI deteriorada en forma severa y anemia, una prevalencia de DH del 73%28. Aunque el aspirado de médula ósea aporta un diagnóstico de certeza, su utilidad está limitada por el costo, la morbilidad generada al paciente y la necesidad de operadores experimentados que aseguren la calidad de la muestra obtenida.

Entre los métodos diagnósticos no invasivos de DH, la medición del hierro intramiocárdico por resonancia magnética en la secuencia T2* demostró asociarse en forma lineal con una peor función ventricular en pacientes con IC de origen no isquémico29.

Respecto al análisis de laboratorio, el receptor de transferrina soluble, una forma truncada del verdadero receptor, puede ser medido en plasma. Considerando que la concentración de estos receptores se eleva en los precursores eritroides sólo si estos son deficientes en hierro funcionalmente, su dosaje sería de valor diagnóstico. Su medición puede ser aislada o combinada con los niveles de ferritina y de esta forma ser una alternativa al aspirado de médula ósea para el diagnóstico de DH funcional. Incluso se describió un índice de ferritina que combina estos valores20.

En un análisis de muestras de miocardio obtenidas de 33 individuos en lista de trasplante cardíaco se intentó correlacionar distintas mediciones de laboratorio con los niveles de hierro en miocardio. Se logró identificar a la concentración del receptor soluble de transferrina en valores por encima de 1,76 mg/l como el marcador más representativo de la carga de hierro a nivel miocárdico, de la ferritina miocárdica y del receptor de transferrina. Dada su relación con la carga de hierro en el miocardio y con la capacidad en sus depósitos, su medición podría ser considerada en pacientes con IC con sospecha de deficiencia de hierro, aunque esta hipótesis necesita confirmación en un estudio de mayores dimensiones20. En el estudio de Okonko et al. se demostró asociación entre valores superiores a 1,76 mg/l del receptor soluble de transferrina y valores en sangre de saturación de transferrina inferiores al 20%. Debido a la poca disponibilidad en la capacidad de medición del receptor soluble de transferrina en la mayoría de los centros, es que la saturación de transferrina menor del 20% persiste consolidada como el principal marcador sérico para el diagnóstico de deficiencia funcional de hierro12.

Actualmente, el diagnóstico de DH tiene en cuenta tanto a la saturación de transferrina, por lo explicitado previamente, como a la ferritina, considerada como el mejor marcador de los depósitos de hierro, pese a su rol como reactante de fase aguda en la fisiopatología de la IC. Por su importante carga inflamatoria, los valores de ferritina utilizados para definir la deficiencia de hierro en la IC y en otras enfermedades crónicas difiere de los habituales.

Para concluir, el diagnóstico en la actualidad de DH, que es también el que se utilizó en los numerosos ensayos que evaluaron terapéuticas al respecto, es:

• Valores de ferritina menores a 100 μg/l para deficiencia de hierro absoluta.

• Valores de ferritina entre 100 y 300 μg/l acompañados de una saturación de transferrina menor del 20% para el diagnóstico de deficiencia de hierro funcional11.

 

Prevalencia de la deficiencia de hierro y su relación con la anemia

El estudio realizado por Okonko et al. en el año 2011 reunió 157 pacientes con IC, clasificándolos en anémicos o no anémicos según la definición de la OMS. Se utilizó como parámetro a la saturación de transferrina menor a 20% para definir a aquellos pacientes con DH. Los valores de ferritina se utilizaban en presencia de anemia para categorizarla: valores menores a 30 μg/l hablaban de anemia ferropénica, mientras que valores normales o elevados hablaban de anemia de enfermedades crónicas12.

En un análisis ulterior, definieron la DH absoluta y relativa con los valores mencionados previamente. Si bien la proporción de DH era mayor en anémicos (78%), también se observó una alta tasa de DH en pacientes sin anemia (65%). Del total de pacientes con DH, un 59% presentó valores compatibles con una deficiencia de hierro absoluta, y el 10% restante con deficiencia funcional.

Otras conclusiones importantes se desprendieron de este estudio: entre los pacientes con anemia, las etiologías de la misma varían conforme la severidad aumenta. Inicialmente, la forma predominante es la anemia por enfermedades crónicas. Al avanzar la enfermedad, la deficiencia relativa de hierro se transforma en absoluta, se agotan los depósitos y la anemia vira hacia un patrón ferropénico. En estudios realizados previamente, la anemia ferropénica fue descripta como la forma principal de anemia en los estadios más avanzados de la insuficiencia cardíaca18.

Un ensayo reciente del año 2014 evaluó la prevalencia de la DH en pacientes con IC aguda descompensada, la cual fue similar a la de los pacientes con IC ambulatorios. Al ser un estudio observacional en pacientes descompensados, aunque con diagnóstico previo de IC crónica, se concluyó que la presencia de DH muy probablemente fuera previa. No obstante, no existen tampoco estudios que evalúen la reposición con hierro y el impacto que esto tendría en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada en forma aguda30.

 

Implicancias pronósticas

En un registro multicéntrico europeo realizado en el año 2014 se evaluaron 1.278 pacientes con IC, y en ellos se estudió el impacto de la DH en su calidad de vida. Inicialmente, se pudo apreciar una alta prevalencia de DH entre los pacientes con IC, con un valor del 58%. Entre ellos, sólo el 24% presentaba concomitantemente anemia. En contraste con lo evidenciado en múltiples estudios, no se apreciaron menores valores de hemoglobina a menor clase funcional o mayor deterioro de la calidad de vida. No obstante, en pacientes con DH, la presencia de anemia de moderada a severa (definida por valores de hemoglobina bajos) se asoció a peor pronóstico. La calidad de vida fue cuantificada mediante el cuestionario Minessotta Living With Heart Failure (MLHFQ), definiendo como peor calidad de vida a aquellos pacientes con puntaje elevado en este cuestionario (mayor a 55 puntos).

La presencia de DH se asoció significativamente con una peor calidad de vida, tanto acompañada de anemia (OR=2,2; IC95%: 1,3-3,6; p=0,002) como sin anemia (OR=1,6; IC95%: 1,1-2,6; p=0,025). Esto no se observó en los pacientes anémicos, pero sin DH (OR=1,1; IC95%: 0,6-2,1; p=0,688). La influencia negativa de la DH en la calidad de vida demostró ser independiente de variables como la presencia de anemia, o la fracción de eyección31.

En un subanálisis del estudio FAIR-HF, se analizó la población de dicho estudio con el propósito de definir variables que se asociaran con una peor calidad de vida. Se demostró que la mejoría en la CF y en la distancia recorrida por test de caminata a 6 minutos son determinantes independientes de una mejoría en la calidad de vida. A su vez, la terapia de reposición de hierro usada en el estudio, analizada como variable, demostró asociación con una mejoría en la calidad de vida. En este estudio, no existió una relación entre los valores de hemoglobina y la calidad de vida de los pacientes32.

En el estudio comandado por Okonko pudo apreciarse que la presencia de DH se asoció con un nivel más bajo de consumo de oxígeno (11,4 ml/kg/min contra 14,9 ml/kg/min en el grupo placebo, p=0,03) y se correlacionó en forma positiva con los niveles de saturación de transferrina (OR=0,71; p< 0,0001) y de ferritina (OR=0,48; p=0,01) independientemente de variables como la clase funcional y también de la hemoglobina.

Lo más destacable es que, en modelos de análisis multivariado, la DH mostró ser un predictor independiente de mortalidad (Hazard ratio [HR]=3,38; IC95%: 1,48-7,72; p=0,004). Aquellos pacientes con DH presentaban un riesgo de mortalidad multiplicado por cuatro respecto de aquellos pacientes sin DH, tuvieran o no tuvieran anemia. Incluso se vio que pacientes con DH sin anemia, presentaban un riesgo de mortalidad 2 veces mayor que un paciente anémico sin DH. No obstante la significación estadística entre los grupos, el estudio carece de poder estadístico por el bajo número de pacientes12 (Figura 3).

En un subanálisis del estudio FAIR se ha demostrado que otros parámetros del laboratorio como la anisocitosis, definida como rango de distribución eritrocitaria (RDW) mayor de 15%, presenta asociación estadística con la presencia de DH, siendo esta asociación independiente de la presencia o no de anemia. También se pudo apreciar una asociación significativa entre el RDW y la capacidad de ejercicio (consumo de oxígeno, test de caminata a 6 minutos), la función ventricular izquierda y los niveles de proteína C rectiva (PCR)33.

Como conclusión, la DH ha demostrado ser un predictor independiente de mal pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca, tanto en pacientes anémicos como no anémicos. La anemia en este contexto, sumada a la mayor profundización del estudio de variables fisiopatológicas en la actualidad, ha perdido asociación pronóstica en pacientes con IC que no presenten DH12,31.

Actualmente, en las guías europeas de IC, la deficiencia de hierro ya es reconocida como una entidad independiente gracias a la evidencia disponible sobre el tema8.

 

Alternativas terapéuticas

Desde una perspectiva histórica, los primeros estudios en evaluar la utilidad de terapias con hierro o con EPO surgieron en el año 2000, tomando como premisa estudios previos en pacientes con insuficiencia renal tratados con hierro IV y EPO. En estos estudios, el subgrupo de pacientes con IC había experimentado una mejoría en su CF y de su función ventricular como consecuencia del tratamiento. Es por esto que Silverberg et al. llevaron adelante en el año 2000 el primer estudio en pacientes con IC.

En dicho estudio, no aleatorizado, se evaluaron 142 pacientes atendidos en clínicas especializadas en IC que adicionalmente presentaban anemia (definida en este estudio como Hb menor a 12 g/dl). Se les aplicó tratamiento con preparados de hierro IV y EPO con un seguimiento a 7 meses. Los resultados fueron alentadores: se apreciaron mejorías en parámetros del metabolismo del hierro (elevación de la hemoglobina, ferritina, saturación de transferrina) así como en variables clínicas, con mejoras en la clase funcional (CF promedio previa al tratamiento 3,66 contra una CF promedio postratamiento de 2,66; p< 0,05), la función ventricular (media previa 27,7% y media postratamiento 35,4%; p< 0,05 aunque con entrecruzamiento de los intervalos de confianza) y el número de internaciones en forma significativa (media de internación los 6 meses previos al tratamiento 2,72 por paciente, contra 0,22 hospitalizaciones por paciente los 6 meses postratamiento; p< 0,05)26.

Aunque no se trató de un estudio de evaluación económica específica, otro punto importante discutido en este estudio fue el costo del tratamiento, comparando los gastos ocasionados por el tratamiento con el generado por el alto número de intervenciones e insumos que se requiere en los pacientes no tratados. En función de esto se estableció una relación costo-beneficio adecuada para el tratamiento propuesto.

Posteriormente, el mismo grupo de investigadores llevó adelante un estudio similar, aleatorizado, no ciego, en el año 2001. Se reclutaron 32 pacientes ambulatorios con diagnóstico de IC en CF III-IV con valores de FEy menores a 40%, anémicos y con tratamiento médico completo. Se realizó la aleatorización a tratamiento con hierro intravenoso (IV) y EPO o a placebo, con seguimiento por 8 meses. Como punto final se evaluó la mejoría en la CF. En el grupo tratado, se observó una mejoría del 42,1% (media de CF previo de 3,8, postratamiento de 2,2) contra un empeoramiento del 11,4% en el grupo placebo (3,5 antes del tratamiento y 3,9 posteriormente) siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p< 0,0001). También se apreció menor requerimiento de furosemida EV en los pacientes tratados34.

La importancia de la anemia como marcador pronóstico y como objetivo terapéutico en pacientes con IC continuó siendo objeto de estudio. Nuevamente, Silverberg et al. encabezaron otro estudio intentando obtener un beneficio clínico con el tratamiento de la anemia con hierro IV y EPO en pacientes diabéticos con IC, el cual no mostró ventajas significativas respecto al tratamiento en no diabéticos. No obstante, este estudio permitió confirmar los hallazgos referidos en los estudios previos respecto a la mejoría de la FEy, la CF y la reducción del número de internaciones en el grupo de pacientes tratados35.

Respecto a la EPO, existen múltiples estudios de pequeñas dimensiones en los cuales se evidencia un beneficio a favor del tratamiento solo con EPO en puntos finales clínicos. Un metaanálisis que incluyó 11 estudios pequeños, con un total de 794 pacientes, demostró mejoría en la CF, la capacidad de ejercicio y la FEy20. No obstante, la evidencia más reciente y contundente por su diseño y la gran cantidad de pacientes incluidos proviene del estudio RED-HF.

El estudio RED-HF incluyó 2.242 pacientes con IC con deterioro de la función ventricular izquierda (FEy< 40%) sintomáticos, con valores de Hb entre 9 y 12 g/dl, con seguimiento a 28 meses. Fue un estudio randomizado que evaluó el tratamiento con darbepoetin alfa, un análogo de la EPO, en dosis semanales por vía subcutánea versus placebo. Los resultados no arrojaron diferencias significativas en el punto final primario combinado de muerte por cualquier causa y nueva internación por insuficiencia cardíaca (HR=1,01; IC95%: 0,90-1,13; p=0,87). Sí se observó aumento significativo de los valores de Hb, y mejoró la calidad de vida según el cuestionario de calidad de vida de Kansas (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire - KCCQ) con una diferencia a favor del tratamiento de 2,20 puntos en el cuestionario (IC95%: 0,65-3,75; p=0,005)36.

En cuanto a los puntos finales de seguridad, con el uso de EPO aumentaron en forma significativa la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico en el grupo tratado (4,5% vs. 2,8%; p=0,03) y de eventos tromboembólicos (13,5% vs. 10%; p=0,009).

En base a los resultados de este estudio, podemos concluir que los agentes análogos de la EPO, si bien incrementan valores de Hb, no reducen puntos finales duros, y aumentan de manera significativa eventos adversos de gran impacto clínico37. De esta forma, su efecto beneficioso sobre la calidad de vida quedaría contrarrestado por sus efectos adversos.

 

Terapias con reposición de hierro

El primer estudio que evaluó un tratamiento de reposición con hierro sin EPO en pacientes con IC fue llevado a cabo en el año 2006 y contó con solo 16 pacientes. Fue un estudio controlado, en el que se utilizó una preparación con hierro sacarato en infusión IV, con una dosis de 200 mg a pasar en 10 minutos en días seriados con un control posterior al día 12 de seguimiento. Si la ferritina era < 400 μg/l se aplicaban dosis de refuerzo los días 15 y 17. Se evidenció mejoría en la calidad de vida según el score de Minessota Living With Heart Failure (MLHFQ), así como en el test de caminata a 6 minutos38.

Un año después, un estudio argentino aleatorizado, doble ciego y controlado, evaluó la asociación entre la reposición de hierro y la mejoría en parámetros de disfunción renal presente en un grupo de 40 pacientes con IC, así como también en los niveles de PCR y BNP, marcadores pronósticos en la insuficiencia cardíaca. Como puntos finales secundarios se evaluaron variables como la CF y la FEy. Se observó un beneficio significativo a favor del tratamiento en el descenso de los niveles de NT-proBNP (117 pg/ml vs. 450 pg/ml en el grupo control; p< 0,001), en la mejoría del clearance de creatinina (44,9 ml/min vs. 31,7 ml/min; p< 0,001) y en los niveles de PCR (2,3 mg/l vs. 6,5 mg/l; p< 0,001). Tanto los niveles de PCR como de BNP se correlacionaron en forma significativa con los niveles de hemoglobina en sangre en forma inversa39.

En este sentido, el rol pronóstico de la Hb podría ser tomado como un confundidor, principalmente en pacientes hombres y con falla diastólica, según resultados de estudios previos. En pacientes con falla sistólica, la relación entre los valores de hemoglobina y los de BNP no está demostrada13.

En otro estudio del año 2008 liderado por Usmanov, se incluyeron 32 pacientes con IC en CF III-IV, anémicos, portadores de insuficiencia renal crónica. Todos fueron tratados con hierro sacarato IV, y permanecieron en seguimiento por 26 semanas. Se evaluaron como puntos finales la mejoría en la clase funcional y en parámetros ecocardiográficos respecto del valor basal previo al inicio del tratamiento. Lo interesante de este estudio es que el beneficio en los puntos finales se observó en forma significativa solo en pacientes en CF III. En pacientes en CF IV, no se evidenció mejoría en la FEy ni en la CF40.

En el mismo año, el estudio FERRIC-HF evaluó la relación existente entre la DH y el empeoramiento en la capacidad de ejercicio que presentan los pacientes con IC. Fue un estudio aleatorizado, abierto, simple ciego y controlado, en el que se incluyeron 35 pacientes asignados en forma aleatoria a recibir tratamiento IV con hierro sacarato o placebo. Utilizó como punto final primario a los cambios en los valores de consumo de oxígeno respecto a un grupo control y a un basal previo al tratamiento. A su vez, dividió a los pacientes con DH en 2 grupos: anémicos y no anémicos, para comparar resultados. El consumo de oxígeno aumentó significativamente (2,2 ml/kg/min en el grupo tratado con hierro IV respecto al grupo control; IC95%: 0,5-4; p=0,01). También mejoraron parámetros del metabolismo del hierro, como la ferritina y la saturación de transferrina. Un dato interesante de este estudio es que, si bien no se logró demostrar una asociación entre los niveles de hemoglobina y el consumo de oxígeno, las diferencias significativas sólo se concentraron en el grupo de pacientes anémicos41.

El estudio aleatorizado y doble ciego FAIR-HF evaluó 459 pacientes con IC y DH; es el estudio con mayor número de pacientes. Se utilizó carboximaltosa férrica como preparado de hierro IV aplicable en una dosis semanal de 200 mg hasta corregir el déficit calculado por la ecuación de Ganzoni (Figura 4). Una vez corregido, se administraba una dosis mensual de 200 mg hasta cumplir 24 meses. Los puntos finales fueron la variación en la clase funcional por New York Health Association (NHYA) y en la calidad de vida referida por el paciente (Self-Reported Patient Global Assessment - PGA). La diferencia en estos puntos fue significativa a favor del tratamiento con hierro IV (OR para CF =2,40, IC95%: 1,55-3,71, p< 0,001; OR para PGA =2,51, IC95%: 1,75-3,61, p< 0,001). El beneficio se extrapoló a todos los subgrupos estudiados, incluyendo al subgrupo de los pacientes no anémicos. Este punto resulta de fundamental trascendencia, ya que este fue el primer estudio donde se logró demostrar que la DH podría ser un blanco terapéutico independiente de los niveles de Hb. Los puntos finales secundarios incluían mortalidad y hospitalizaciones por IC, y no mostraron diferencias significativas entre los grupos (p=0,47 y p=0,30, respectivamente)41,42.

Como hemos observado, todos los estudios descritos hasta este momento han utilizado fórmulas de hierro para administrar por vía endovenosa. Esto se fundamenta desde 2 aspectos:

• Fisiopatológicamente, el edema intestinal observado en pacientes con IC crónica avanzada, junto a alteraciones metabólicas (aumento de los niveles de hepcidina, entre otros), no permitirían una adecuada absorción de hierro por vía oral.

• En estudios experimentales en pacientes con insuficiencia renal crónica existe evidencia que comparó la administración de hierro IV versus hierro oral. Dicha evidencia afirma que el hierro IV logró un aumento significativo de los niveles de hemoglobina en sangre respecto al grupo vía oral, mejorando también de manera significativa el valor de clearance de creatinina43.

 

Pese a lo expuesto, no se disponía de bibliografía específica sobre el tema en el marco de los pacientes con insuficiencia cardíaca.

El estudio IRON-HF, aleatorizado, doble ciego, incluyó un muy escaso número de pacientes, a los cuales dividió de forma aleatoria en 3 grupos: un primer grupo recibió hierro IV y un placebo por vía oral, un segundo grupo un placebo endovenoso y un comprimido de sulfato ferroso de 200 mg por vía oral. Finalmente, un tercer grupo recibió placebo tanto por vía IV como por vía oral. El estudio demostró una mejoría en el consumo de oxígeno para la rama endovenosa, con un aumento de 3,9 ml/kg/min, aunque dicha diferencia no resultó significativa. Los parámetros del metabolismo del hierro, puntualmente la ferritina, aumentaron en los 2 grupos de tratamiento, siendo solo estadísticamente significativa a favor de la rama oral. Esto indicaría cierto nivel de absorción por esta vía pese a las teorías fisiopatológicas.

El estudio debió suspenderse en forma prematura, en parte por falta de apoyo económico y por la baja tasa de inclusión de pacientes. Sin embargo permitió plantear la hipótesis acerca de que los efectos de la terapia con reposición de hierro por vía oral podría aportar algún tipo de beneficio similar a la vía endovenosa44.

En un metaanálisis sobre esta temática, publicado en 2013, se incluyeron 5 estudios con un total de 631 pacientes. Se analizaron como puntos finales primarios mortalidad, efectos adversos y hospitalizaciones. Se pudo apreciar que no existía un beneficio significativo para el tratamiento con hierro IV en términos de mortalidad, aunque se pudo evidenciar una reducción significativa de efectos adversos y del número de hospitalizaciones por IC (Figura 5). Lo interesante de este punto es que este beneficio es a expensas de 2 estudios que incluyeron en su tratamiento hierro IV concomitantemente con la administración de EPO, por lo que la exclusión de estos estudios en un análisis de sensibilidad dejaría solo a los estudios que evaluaron la terapia únicamente con hierro IV, perdiendo así el beneficio significativo sobre el número de internaciones por IC.

En cuanto a puntos finales secundarios evaluados en el metaanálisis, tanto la mejoría en la CF como en la FEy fueron estadísticamente significativas a favor del tratamiento de reposición con hierro IV.

No obstante, y como una limitación importante a tener en cuenta, en todas las variables analizadas se encontró heterogeneidad significativa45.

Uno de los ensayos más contundentes es el estudio CONFIRM-HF, un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado, que incluyó 304 pacientes en CF II-III con deficiencia de hierro, en 41 centros de 9 países. La edad promedio de los pacientes era de 69 años, la FEy promedio del 37%. El seguimiento fue por el término de un año. En este ensayo clínico se administró carboximaltosa férrica IV versus placebo en dosis de carga de entre 500 y 2000 mg de hierro (según peso) en una fase inicial y en la sexta semana continuando con una fase de mantenimiento de 500 mg en las semanas 12, 24 y 36. El punto final primario fue la variación en la distancia recorrida en el test de caminata de 6 minutos desde el principio del estudio hasta la semana 24 de seguimiento. En forma secundaria se evaluaron distintos scores y cuestionarios para valorar la calidad de vida (KCCQ, MLHFQ, PGA, European Quality of Life 5D) así como la CF con la clasificación de NYHA. Adicionalmente, se evaluaron la mortalidad y el número de internaciones debidas a insuficiencia cardíaca o a cualquier causa. Paralelamente, se evaluaron puntos finales de seguridad para determinar efectos adversos. Se observó un beneficio significativo en el punto final primario con la terapia de reposición de hierro a la semana 24 (p=0,002), alcanzando los 36 metros de diferencia absoluta con el grupo control (IC95%: 16-57 metros; p< 0,001). La CF mejoró significativamente desde la semana 24 en adelante (p=0,004 en la semana 24 y p< 0,001 en las semanas 36 y 52 de seguimiento). Los scores de calidad de vida (KCCQ, MLHFQ, PGA) también presentaron diferencias significativas a favor del grupo tratado. Estos resultados se vieron en individuos tanto anémicos como no anémicos, aunque solo en los primeros se logró la significación estadística. Otros subgrupos beneficiados fueron los de sexo masculino, los pacientes diabéticos y aquellos que presentaban insuficiencia renal (clearance de creatinina menor de 60 ml/min).

En cuanto a la mortalidad y las internaciones, el tiempo hasta la primera internación debida a empeoramiento de la IC fue significativamente menor en la rama tratamiento (HR=0,39; IC95%: 0,19-0,82; p=0,009) (Figura 6). En cuanto a las internaciones por cualquier causa y a la mortalidad, no hubo diferencias significativas entre los grupos. En un análisis de sensibilidad post-hoc se demostró que el riesgo combinado de hospitalización por IC y de muerte por cualquier causa fue significativamente menor en el grupo tratado (HR=0,53; IC95%: 0,30-0,95; p=0,03), así como la necesidad de nuevas internaciones por IC (tasa de incidencia 0,30; IC95%: 0,14-0,64; p=0,0019).

Los efectos adversos que se presentaron fueron de muy baja incidencia (decoloración del sitio de inyección, sensación de calor, urticaria) y no existieron diferencias significativas entre los grupos.

Las conclusiones del CONFIRM-HF aportan mayores datos a los observados en estudios previos, en parte debido a un mayor tiempo de seguimiento. Además de las variables que determinan la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, se pudo observar un beneficio significativo en términos de riesgo de hospitalización por IC. De esta manera, el estudio logra un impacto clínico mayor46.

La evidencia más reciente proviene de los estudios IRONOUT-HF y EFFECT-HF47,48.

El primero de ellos evaluó la administración de hierro oral en una forma de pentasacárido, administrado en dosis de 150 mg dos veces al día, versus placebo, en 225 pacientes sintomáticos en CF II a IV y FEy menor del 40%. Se evaluó la variación en los valores de consumo de oxígeno a 16 semanas, sin que se logre establecer una diferencia significativa entre los grupos. Asimismo, tampoco se evidenció una mejoría sustancial en los parámetros del metabolismo del hierro, incluyendo los valores de hepcidina, los cuales no se vieron modificados. Los autores del trabajo explicaron que los resultados no podían ser adjudicados ni a congestión venosa ni a sangrados, concluyendo en desaconsejar la implementación de una terapia con aporte de hierro por vía oral en pacientes con IC.

El estudio EFFECT-HF fue un estudio abierto, aleatorizado, que incluyó 174 pacientes sintomáticos en CF II-III con deterioro de la función ventricular (FEy< 45%) y DH. Estos pacientes fueron aleatorizados a recibir carboximaltosa férrica a la semana 0, 6 y 12 (total de 1204 mg) versus el tratamiento estándar sin aporte de hierro. El punto final primario de cambio en los valores de consumo de oxígeno a la semana 24 mejoró significativamente (diferencia media de 1,02 ml/kg/min; p=0,02). También pudo apreciarse mejorías significativas en la clase funcional y en la calidad de vida, aunque no en el número de internaciones, como se pudo demostrar en el estudio CONFIRM-HF.

 

Discusión

 

La mortalidad de los pacientes con IC avanzada continúa siendo elevada a pesar del amplio arsenal terapéutico disponible. Las diferentes comorbilidades que acompañan a la IC con sus respectivos marcadores pronósticos podrían representar blancos terapéuticos que colaboren en la reducción de eventos. De ahí la importancia de las comorbilidades.

La DH es una entidad clínica actualmente reconocida como una comorbilidad predictora independiente de mal pronóstico en pacientes con IC. Por la importancia fisiológica que posee a nivel del metabolismo celular y en el transporte de oxígeno ha demostrado estar asociada a peor capacidad de ejercicio y peor CF. Esto aumenta la morbilidad de los pacientes y empeora su calidad de vida.

No obstante, es importante destacar la superposición de comorbilidades y variables pronósticas de los pacientes en fase avanzada de la IC. En este subgrupo de pacientes, la DH podría ser una de las variables a corregir y tener presente. Sin embargo, atribuirle todo el perjuicio clínico a una sola variable, teniendo en cuenta la coexistencia con muchas otras, puede ser un tanto ambicioso.

Los distintos ensayos clínicos que evaluaron las terapias con reposición de hierro tenían como población objetivo pacientes con IC avanzada, que a pesar de disponer de un tratamiento médico completo a las dosis máximas toleradas persistían sintomáticos, con alta mortalidad.

Resulta apropiado entonces considerar a la calidad de vida y a la CF de los pacientes como objetivos terapéuticos a alcanzar. Incluso existe demostración de que el deterioro en la capacidad de ejercicio aumenta tres veces el riesgo de mortalidad12.

Es por esto que, en cierto subgrupo de pacientes con IC muy avanzada no candidatos a trasplante o a terapias de resincronización, la mejoría en calidad de vida es la principal meta de tratamiento. Este grupo de pacientes en particular podría ser el más beneficiado con las terapias de reposición de hierro.

La gran mayoría de los estudios analizados han demostrado efectos beneficiosos significativos en términos de sintomatología y mejoría de la calidad de vida, sin beneficio en variables duras de peso clínico. No obstante los beneficios demostrados, no podemos ignorar las importantes limitaciones de estos estudios.

En primer lugar, existe escasa evidencia sobre el tema en general. En la bibliografía predominan estudios observacionales, retrospectivos, con bajo número de pacientes, no aleatorizados y con poblaciones estudiadas muy heterogéneas entre sí. Los pocos ensayos aleatorizados con un número aceptable de pacientes y un adecuado tiempo de seguimiento permitirían inferir un beneficio en términos de calidad de vida y en la necesidad de reinternación por IC con el tratamiento con hierro IV.

La realización de un estudio con un diseño apropiado que contemple la inclusión de una mayor cantidad de pacientes en un seguimiento a largo plazo probablemente arroje datos más claros sobre el efecto en la mortalidad. Actualmente se está llevando a cabo el estudio FAIR 2.

Otra limitación que puede observarse en los estudios es que el beneficio en poblaciones como la de los no anémicos y los pacientes en CF IV es variable según cada ensayo. No existen por otro lado estudios que evalúen estrictamente a pacientes asintomáticos o en CF IV, así como tampoco en IC con diagnóstico de novo o en fase de descompensación aguda.

Con respecto a los regímenes terapéuticos, la utilización de esquemas de dosificación más agresivos y frecuentes podría también ser objeto de nuevos estudios a fin de analizar si el beneficio posible es mayor.

Por lo anteriormente desarrollado, los estudios a futuro que evalúen la terapia de reposición de hierro en estos pacientes deberán considerar las limitaciones mencionadas, a fin de optimizar la evidencia necesaria para establecer si verdaderamente la deficiencia de hierro debe fortalecerse como un objetivo terapéutico a tratar en la insuficiencia cardíaca avanzada.

 

Conclusión

 

La DH se encuentra presente desde los primeros estadios de la IC. Presenta una elevada prevalencia y debe ser tenida en cuenta para su diagnóstico precoz en el laboratorio de rutina de todo paciente con IC.

Resulta de fundamental trascendencia el reconocimiento global de la comunidad médica sobre el rol pronóstico que posee la DH en estos pacientes. Ha demostrado ser predictor independiente de mortalidad y morbilidad, y constituirse como un potencial objetivo terapéutico, principalmente en aquellos pacientes con importante deterioro de su CF.

La anemia, tradicionalmente considerada como único factor pronóstico, ha sido reclasificada como predictora en pacientes que presenten deficiencia de hierro paralelamente.

Una vez reconocida a la DH, la evidencia disponible sobre la terapia de reposición de hierro ha demostrado un impacto positivo significativo en términos de mejoría de sintomatología, CF, capacidad de ejercicio y calidad de vida. En un reciente metanálisis en el que se incluyeron los estudios FAIR y CONFIRM-HF, se ha podido apreciar un impacto significativo en la reducción de las hospitalizaciones49.

De acuerdo a lo analizado, creemos que hasta tanto la calidad metodológica de la evidencia utilizada en la toma de decisiones con respecto a esta temática mejore, la inclusión de terapias de reposición de hierro debería considerarse o discutirse, principalmente en aquel subgrupo de pacientes con IC avanzada en los que el principal objetivo sea la mejoría en su calidad de vida.

No obstante, en las recientes guías europeas de IC se aconseja la administración de hierro endovenoso a todo paciente sintomático con deterioro de la función ventricular y diagnóstico de DH, con una recomendación clase IIa nivel de evidencia A50. Este punto deja claramente en evidencia la importancia que esta temática conlleva, y que se encuentra en un punto de continua producción de evidencia, a fin de lograr afirmar al aporte de hierro como parte del arsenal terapéutico “estándar” en la insuficiencia cardíaca con deterioro de la función ventricular.

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Autores

Mauro Rossi Prat
Jefe de residentes de Cardiología. Hospital de Alta Complejidad en Red S.A.M.I.C..

Autor correspondencia

Mauro Rossi Prat
Jefe de residentes de Cardiología. Hospital de Alta Complejidad en Red S.A.M.I.C..

Correo electrónico: rossipratmauro@gmail.com

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Autores
Mauro Rossi Prat

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Editor
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Fecha de publicación
2017-12-29

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